非甾体类抗炎药在小儿术后镇痛中的应用

谷海飞 李 超

（昆明市儿童医院麻醉科，云南 昆明 650228）

非甾体类抗炎药在小儿术后镇痛中的应用

谷海飞 李 超

（昆明市儿童医院麻醉科，云南 昆明 650228）

术后疼痛是人体对组织损伤和修复过程的一种复杂的生理心理反应。术后疼痛可以使患儿机体应激性增高、代谢和氧耗增加、免疫功能下降、造成术后恢复延迟，因此，术后有效的镇痛可以加快术后恢复，减少并发症的发生。儿童由于受语言表述限制，疼痛评估变得复杂化，且术后疼痛是一个涉及多学科的问题，单纯的术后镇痛很难涉及痛阈及量级的考察，因此，术后疼痛给临床工作提出了挑战。多个阶段、多种途经、多种药物联合应用的多模式镇痛代表了小儿术后镇痛技术的主要发展方向。非甾体类抗炎药（NSAIDs）是治疗轻到中度疼痛的有效药物，此外还有抗炎的作用，联合使用NSAIDs能够显著增强镇痛效果。本文就NSAIDs在小儿术后镇痛中的应用进展作一综述。

非甾体类抗炎药；小儿；术后镇痛

多模式镇痛就是联合应用不同作用机制的镇痛药物或不同的镇痛方法，通过多种机制产生镇痛作用，以获得更好的镇痛效果，同时使患儿并发症或不良反应降至最低。在多模式镇痛技术的指导下，NSAIDs在小儿术后镇痛中应用越来越广泛[1]。NSAIDs是一类具有抗炎、镇痛、解热等作用的药物，这样命名是为了把它们与抗炎的糖皮质激素和非麻醉性阿片类镇痛剂区别开来。

1 NSAIDs的作用机制

人体大多数组织中的磷脂都含有花生四烯酸，磷脂经磷脂酶作用产生游离花生四烯酸，花生四烯酸经过环氧化酶（COX）作用催化加入氧分子形成前列腺素。前列腺素是重要的炎性介质，可以使痛觉神经末梢增敏产生疼痛。NSAIDs镇痛作用机制主要是通过在脊髓和外周抑制COX活性，干扰花生四烯酸代谢，阻止前列腺素合成，从而迅速减轻炎性介质引起的炎性反应，起到消炎镇痛作用。

20世纪90年代初发现COX有两种同功酶：COX-1和COX-2。NSAIDs抑制COX-1可减少胃肠道、肾脏等部位生理性前列腺素的产生，从而导致胃肠道和肾脏等部位的不良反应。对COX-2的选择性抑制，使炎症组织前列腺素的产生减少，从而起到抗炎、消肿、镇痛作用。COX-2抑制剂镇痛的机制包括外周和中枢两方面：首先在外周损伤组织周围消除导致疼痛的炎性因子，达到消炎镇痛；其次抑制中枢（脊髓后角和大脑）的COX-2上调，抑制中枢痛觉超敏，从而使患者对疼痛的感受减少[2]。这种机制有效的弥补了阿片类药物的镇痛缺陷，在源头上消除产生疼痛的因素，从而降低疼痛程度。随着COX-2的发现，一些选择性抑制COX-2、具有明显镇痛作用、且对胃肠道作用小的NSAIDs已经问世，但其潜在的心血管危险性逐渐被关注。近年研究发现COX-1和COX-2的作用并非是截然分开的，COX-1与COX-2之间存在着交和互补的功能。因此认为NSAIDS由于抑制了COX-2而控制了炎症和疼痛，抑制了COX-1导致了不良反应是不全面的。

COX-3是新发现的COX的一个家族异构酶，是由9号染色体上5.2 kb的转录单位编码产生的，在大脑皮质和心脏的含量较高。Cui等[3]认为人COX-3内含子-1存在2个茎一环结构，可能在调节内含子-1的剪接以及决定转录产物种类中起作用。COX-3可被一些NSAIDs选择性抑制，起到镇痛作用。COX-3的功能作用及命名还存在不同观点，但有关它在疼痛发生和镇痛中的作用已成为研究热点。COX-3将可能为临床疼痛治疗提供新的靶点。

2 NSAIDs在小儿术后镇痛中的应用

研究发现，NSAIDs治疗小儿术后疼痛非常有效，特别是日间手术。和阿片类药物不一样，NSAIDs的使用不会产生长期依赖。NSAIDs用于小儿术后镇痛的主要指征为：①中小手术后镇痛；②大手术后与阿片类药物联合应用，减少阿片类的使用量；③治疗PCA停用的残留痛恶心呕吐；④术前给药，发挥其抗炎和抑制神经系统痛觉敏化作用。

口服NSAIDs适用于轻、中度的疼痛，用这些药还可避免阿片类药物呼吸抑制、便秘、瘙痒、尿潴留等不良反应。NSAIDs也可以成为家长和基层保健人员应用简单止痛类药物，为许多日间手术患儿和住院患儿出院后的缓解疼痛提供帮助。对于中重度疼痛，NSAIDs可作为阿片类药物的辅助镇痛剂，NSAIDs和阿片类药物有协同作用，提高镇痛疗效[4]，能将阿片类药物的需求量降低50%[5]，可以减少单独应用阿片类药物引起的不良反应。

在所有现在使用的NSAIDs中，布洛芬是唯一不良反应最少、安全证据最多的药物。布洛芬的抗炎镇痛作用较强，使用方便，维持时间较长 （5～8 h），胃肠道不良反应较小，6个月以上婴幼儿使用效果较好。罗非昔布和尼美舒利是2种新型NSAIDs，抗炎镇痛作用强，胃肠道不良反应少而轻微。对乙酰氨基酚口服吸收迅速、完全，在体液内分布均匀，大部分在肝脏代谢由于其不良反应小，几乎可以作为各类手术后疼痛治疗的基础药物。酮咯酸是可以静脉又可以口服的非甾体类抗炎药，能有效的用于儿童术后镇痛。如对于输尿管膀胱吻合术，术后持续的泵注酮咯酸能够提供有效的镇痛[6]。但因影响血小板的剧集，有出血危险，使用酮咯酸的时间不能超过5 d，以免发生消化性溃疡和出血的危险。阿司匹林是最古老经典的药物，因可能会导致Reye综合征，现已很少用于小儿术后镇痛，主要用于低剂量预防心脑血管疾病。

超前镇痛作为当今术后镇痛研究的热点，主要是通过减少有害刺激传人所导致的外周和中枢敏化，抑制神经元可塑性变化，以达到减轻或消除术后疼痛的目的。因此，对于超前镇痛的研究焦点，应该从强调治疗时间的术前镇痛转移到对于如何防止痛敏感状态形成的保护性镇痛方面来，以求取得完全的、长时间的、覆盖术前、术中、术后的镇痛手段。国外研究也表明：NSAIDs超前镇痛可抑制前列腺素的早期产生，削弱痛觉过敏，减轻手术相关炎症，并与阿片类药物协同镇痛，减少阿片类药物的应用，将镇痛效果维持、延伸至术后炎症阶段。NSAIDs还可以将阿片类药物的镇痛作用放大，并且常规剂量的NSAIDs持续应用就可以达到更稳定的镇痛效果，使患者能免除不必要的痛苦，提高其满意度[7]。

需要注意的是对于小儿这样一个特殊的群体，首先是要对患儿进行正确的疼痛评估[8]。研究已经证实：只有及时、正确评估疼痛，并据此适时调整治疗，才能达到真正控制疼痛的目的[9，10]。

3 NSAIDs的不良反应

3.1 胃肠道损伤：这是NSAIDs最常见的不良反应，可以使胃激惹和引起胃出血，甚至穿孔。有研究显示，在NSAIDs使用人群中，胃肠道反应发生率为25%，其中发生严重胃肠道并发症（胃穿孔、胃出血、胃溃疡）的概率为2%～4%[11]，与无消化道溃疡史者相比，有溃疡史者的上消化道出血发生率可高出12.5倍，联合用药种类、用药剂量均可对NSAIDs的药物安全性产生影响[12]。同时，有研究显示，NSAIDs相关性胃肠道损害并上消化道出血更多见于老年人，主要原因是老年人血管弹性差、不易止血、肝肾功能减退致使药物代谢及清除能力下降[13]。食道和胃肠道手术患儿不宜应用。高风险的患儿，联合使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑）和H2受体拮抗剂可以降低胃肠道风险。

3.2 对血液系统影响：研究报告指出，NSAIDs有增加术后出血、骨髓抑制等不良反应，因此，6个月以下的婴儿及对NSAIDs过敏、肝肾功能障碍、消化道溃疡、有凝血功能障碍的不宜使用[14，15]。

3.3 肾脏损害：NSAIDs抑制前列腺素介导的肾功能[16]，使肾血流量减少，肾小球滤过率降低，特别是对于合并肾脏疾病和脱水的患儿。NSAIDs导致急慢性肾衰的资料不一致，用NSAIDs的总危险度比未用者增加2.1倍。NSAIDs不能与有肾脏毒性的药物合用。

3.4 肝脏损害：几乎所有的NSAIDs均可导致肝损害，从轻度的肝酶升高到严重的肝细胞损害致死。有研究显示，用NSAIDs患者肝病的危险度为未用NSAIDs者的2.3倍。对乙酰氨基酚大剂量长期使用可致严重肝毒性。王临旭等[17]报道1例9岁男性患儿，因患类风湿病用肠溶阿司匹林治疗效果不佳，改服尼美舒利50 mg，1天2次，死于肝功能衰竭（hepatic failure）。

3.5 其他不良反应：动物试验证实大剂量NSAIDs可影响骨发育，因此不建议小儿长时间大剂量使用此类药物；因为NSAIDs可使白三烯增加，可加重哮喘，对有哮喘史的儿童，必须确定以前安全使用过NSAIDs方可使用；重症哮喘患儿禁用NSAIDs；流行病学调查表明，服NSAIDs变态反应的危险度为未服NSAIDs者的2倍；对于新生儿，NSAIDs可能影响脑和肺的血流调节，故不推荐使用。NSAIDs还可出现中暑神经系统症状，如头痛、头晕、耳聋、耳鸣等。

4 小 结

NSAIDs是临床镇痛、抗炎治疗的有效药，同时也产生许多不良反应。今后尚需进一步研究NSAIDs的药理作用、术后疼痛与镇痛的机制、探索不同手术、不同患儿的用药种类、用药剂量、给药途经、给药时间以及最佳的药物组合，最大程度地减少或预防NSAIDs所产生的不良反应，减少其对人体造成的损害，努力达到最佳的镇痛效果。

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R978.1

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1671-8194（2014）28-0084-02