辅用PA注射液的腹腔温热灌注化疗对III期胃癌术后的影响

刘文林 苏灵灵

辅用PA注射液的腹腔温热灌注化疗对III期胃癌术后的影响

刘文林 苏灵灵

目的观察术中、术后辅用铜绿甲单胞杆菌(pseudomonas aeruginosa, PA)注射液的低渗温热灌注化疗对III期胃癌的治疗效果。方法选择接受规范的D2/D3根治术的III期胃癌68例, 按随机、对照的原则分为术中/术后辅用PA注射液的低渗温热灌注化疗组34例(治疗组)和术中/术后未辅用PA注射液的低渗温热灌注化疗组34例(对照组), 了解治疗后的并发症、腹膜种植转移和生存情况。结果两组间粘连性肠梗阻、肝肾功能损伤、腹腔感染和胃肠道副反应的对比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组骨髓抑制明显降低,两组对比差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组1年、2年、3年的腹膜种植转移发生率分别为5.88%、14.71%、20.59%, 对照组11.76%、26.47%、44.12%, 3年对比差异有统计学意义(P<0.05)。生存率的对比差异无统计学意义(P>0.05)。结论III期胃癌患者术中、术后辅用PA注射液的腹腔低渗温热灌注化疗, 可进一步降低腹膜种植转移的发生。

III期胃癌；低渗温热灌注化疗；铜绿甲单胞杆菌注射液(PA注射液)

铜绿甲单胞杆菌(pseudomonas aeruginosa, PA)注射液是一种新型的免疫生物制剂, 可以通过免疫调节杀伤肿瘤细胞。III期胃癌术后存在癌细胞腹膜种植转移的可能性, 目前常用的是术后腹腔内灌洗, 我们采取的办法是术后双蒸馏水温热灌注化疗加PA注射液腹腔内灌注, 通过随访与观察了解治疗后的并发症、腹膜种植转移情况和3年生存率, 现报告如下：

1 资料与方法

1. 1一般资料 参照国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(UICC/AJCC)胃癌TNM分期标准(2010), 收集的68个病例为本院2007年2月～2009年12月的III期胃癌, 均接受规范的D2/D3根治术, 术前均未接受辅助化疗, 随机分设治疗组和对照组, 治疗组为术中/术后双蒸馏水腹腔温热灌注化疗加PA注射液灌注,对照组则未使用PA注射液。治疗组男性21例, 女性13例, 平均年龄59.9岁；IIIA期14例, IIIB期17例, IIIC期3例, 高/中分化14例, 低分化12例, 粘液腺癌5例, 未分化癌3例, D2根治27例, D3根治7例。对照组男性20例, 女性14例, 平均年龄57.6岁；IIIA期13例, IIIB期16例, IIIC期5例, 高/中分化15例, 低分化12例, 粘液腺癌4例, 未分化癌3例, D2根治26例, D3根治8例。两组病例在年龄、性别、术后病理分期、肿瘤组织学类型和手术方式上差异均无统计学意义(P>0.05)。

1. 2方法 治疗组：消化道重建后用43～45℃的温热灭菌双蒸馏水做腹腔浸泡与灌洗, 每次用量2000～3000 ml, 浸泡10～15 min, 共3次, 吸尽腹腔内残留的液体, 再行消化道断端及吻合口的包埋。根据患者体重及体表面积给于顺铂60～100 mg和5-氟脲嘧啶(800～1.2 g)加43～45℃温热灭菌双蒸馏水300～500 ml行灌注并保留, 5 min后再将PA注射液(北京万特尔生物制药有限公司)1.5～2.0 g在腹腔内多点喷洒灌注, 于3～4 h后打开引流管, 术后第7～10日再次行顺铂60～80 mg和5～氟脲嘧啶(500～800 mg)加温热灭菌双蒸馏水500 ml腹腔灌注(严格无菌操作, 温度30～35℃之间), 5 min后灌注PA注射液的溶液(生理盐水200～300 ml, PA注射液1.5～2.0 g), 嘱患者多变换体位, 保留3～4 h后打开腹腔引流管引流, 观察1～2 d后无特殊不适则行腹腔引流管拔除。期间注意血象、肝、肾功能的变化, 必要时给予镇吐药物, 灌注顺铂后均行水化利尿处理防止肾功能损伤。对照组：未辅助使用PA注射液, 其它均与治疗组相同。所有患者于术后第4～6周起接受外周静脉辅助化疗, 方案ECF(表阿霉素、5-FU、顺铂)。

1. 3观察及随访 术后半年内每月随访一次, 半年后每3月随访一次。术后第2年开始至少每6个月随访一次。粘连性肠梗阻：排除其它原因引起的梗阻,出现肠梗阻症状, 符合影像学及临床诊断标准, 经保守治疗无效者归入完全性肠梗阻, 否则为不完全性。骨髓抑制分级, 依据WHO分级, 分为0～Ⅳ级。腹腔感染：排除其它原因的感染, 经临床和相关检查及检验确诊。随访项目：肿瘤标志物、胸片、胃镜、腹部彩超、腹部立位平片及CT等。腹膜种植转移的诊断标准：CT示腹腔脏层及壁层腹膜占位、腹水形成及腹水中找到恶性细胞。

1. 4统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件进行数据处理, 一般资料中的组间均数比较用t检验, 组间并发症发生率、腹膜种植转移率比较用χ2检验, 检验水准取α=0.05, 生存期比较用Log-rank近似法检验其组间差别, P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1并发症的发生 治疗组病例于灌注治疗后2～4 h均有低热及寒颤症状出现, 观察或对症处理后6 h内症状消失。治疗组骨髓抑制的发生明显低于对照组,对比差异有统计学意义(P<0.05)。其它并发症的比较差异无统计学意义(P>0.05)。具体如表1。

表1 68例III期胃癌灌注治疗后的并发症

2. 2腹膜种植转移情况 所有病例均得到随访, 时间6个月～3年。第1年治疗组发生腹膜种植转移2例(5.88%), 对照组4例(11.76%), χ2值0.73, P>0.05,无统计学意义；第2年治疗组为5例(14.71%), 对照组9例(26.47%), χ2值3.21, P>0.05, 差异无统计学意义；第3年治疗组为7例(20.59%), 对照组为15例(44.12%), χ2值4.30, P<0.05, 差异有统计学意义。

2. 3生存情况 治疗组病例生存期9～36个月, 中位生存期25.6个月, 3年生存率为70.59%(24/34)；对照组病例生存期8.5～36个月, 中位生存期23.5个月, 3年生存率为64.71%(22/34)。两组间生存期及3年生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

术后腹膜种植转移主要来源于浸润至浆膜层的癌细胞脱落, 手术操作过程中的机械性脱落, 以及手术区切断的血管或淋巴管内癌细胞随血液或淋巴液溢入腹腔而形成腹膜种植转移, 此外阳性淋巴结的清扫过程也可以导致癌细胞的脱落, 这些癌细胞定居于腹膜存活后可发生种植转移, 对于III期胃癌为达到良好的治疗效果这些情况必须重视。腹腔温热灌注化疗是一种行之有效的辅助治疗手段, 在规范的根治手术治疗的基础上可以进一步杀伤或清除可能残留的癌细胞, 低渗加温热效应可以促进细胞壁通透性增高,温热效应可显著增强药物对靶分子的反应率, 显著提高顺铂及5-FU对肿瘤细胞的杀伤作用, 温热效应还可抑制DNA修复酶的活性, 在对抗肿瘤细胞时具有协同效应。

近几年出现了许多生物免疫抗肿瘤制剂, PA注射液是以自然界的绿脓杆菌为载体, 通过基因工程技术表达出密布周身甘露糖敏感性(MSHA)菌毛的制剂,其物质基础是MSHA菌毛上的甘露糖结合蛋白, 它能与肿瘤细胞表面的甘露糖发生特异性结合并产生作用, 可以改变肿瘤细胞的生物学行为, 诱导其凋亡,另外能放大癌细胞的抗原信号以刺激抗原递呈细胞,帮助重建免疫监视功能, 从而阻止肿瘤细胞进一步播散和转移。基础研究表明, PA注射液能抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡［1-3］。有临床研究显示, PA注射液用于胃癌术后腹水及恶性体腔积液治疗, 发现能够显著延长患者的中位生存期并改善免疫学指标［4,5］。做为一种新型的生物免疫调节制剂, 它能调整人体体液免疫及细胞免疫的不平衡状态, 通过免疫调节增强机体自身对抗肿瘤细胞的能力, 还可能降低术后感染发生的风险。

利用PA注射液的上述作用机理, 作者对34例III期胃癌病例, 在规范的D2/D3根治术和术中/术后温热灌注化疗的基础上辅助使用了PA注射液, 辅助使用PA注射液的治疗组病例骨髓抑制的发生率明显低于对照组, 其它副反应的比较上未出现明显的差异,治疗组未出现腹腔感染, 但不具有统计学意义。治疗组于灌注治疗后短期内出现白细胞升高, 但通过观察发现这并未对病情的恢复产生不良影响。通过3年的随访与观察, 治疗组于第3年时腹膜种植转移的发生率明显低于对照, 差异有统计学意义, 对于生存期的影响并未表现出差异, 这可能与用药次数、疗程及剂量相关, 是否增加灌注次数及相关的效果和并发症仍需进一步研究。在本研究中我们得出结论, III期胃癌接受规范的D2/D3根治术, 在温热灌注化疗的基础上,辅助使用PA注射液能进一步降低腹膜种植转移发生的机率, 并且不会增加术后并发症的发生, 还可以降低灌注治疗后化疗药物所产生的骨髓抑制。

［1］ 李志平, 郝德治, 张洪, 等.铜绿甲单胞菌PA-MSHA菌毛株菌辅助治疗恶性淋巴结瘤和肺癌的临床实验研究.华西医科大学学报, 2000, 31(3):334-337.

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1674-9316(2014)01-0034-03

10.3969/J.ISSN.1674-9316.2014.01.022

733000 甘肃省武威肿瘤医院肿瘤外科