降钙素原在感染中的应用及相关研究进展

甘雨灵(综述)，宋兴华(审校)

(1.新疆医科大学临床医学院，乌鲁木齐 830000； 2.新疆医科大学第一附属医院骨肿瘤科，乌鲁木齐 830000)

现在多重耐药菌的报道逐年增加，而且细菌性感染的发病率和病死率也显著上升，其中一个重要的原因就是抗生素的滥用。虽然对细菌性感染不治疗可能造成严重的并发症，但是错误地使用抗生素将造成更严重的后果，比如将抗生素应用在病毒性疾病、非感染性炎症反应，都会造成治疗费用增加、抗生素使用剂量增加、不良反应增加以及细菌耐药性增加等严重后果。为了减少抗生素的滥用，需要尽早明确诊断，但是，早期诊断细菌性感染十分困难，迫切需要一种生物标志物来早期明确诊断。

降钙素原(Procalcitonin，PCT)是一种新兴的生物标志物，近年来已经被认为是一种比较成熟的诊断系统性炎症、感染和败血症的指标[1-3]。

1 感染标志物的发展

不管是细菌培养还是抽取血液检测均有显著的缺陷，而且细菌感染的临床症状和体征容易与其他疾病相混淆，所以需要一种更可靠的指标来辨别细菌感染。为此，美国食品药品管理局提倡发展新的生物标志物来解决问题[4]。

长久以来，被用作感染标志物的有白细胞计数、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6以及白细胞介素8等。Mondal等[5]提出了一种电泳试验，用以明确诊断新生儿脓毒症，该测试又包括4个部分，分别是微量红细胞沉降率、幼稚嗜中性粒细胞计数、中性粒细胞的形态变化以及CRP。

CRP作为传统标志物，是一种急性期反应蛋白，由五个相同的亚单位以非共价键形式组成一个环状五聚体蛋白。血清CRP的浓度在正常人中平均为0.8 mg/L[6]。血清CRP水平升高可提示急性系统性革兰阳性、革兰阴性细菌感染以及系统性真菌感染。相比之下，大多数急性病毒性感染CRP往往是低水平表达[7]。然而，这并不是绝对的，巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染同样伴随着CRP高水平表达。除了感染，还有其他几种情况可导致CRP水平升高，包括创伤、手术、烧伤、组织坏死、由免疫介导的炎性疾病以及癌症进展期等[8]。因此，连续性CRP测定一直被主张，而不是入院时的单一测定，这是一个更有价值的诊断败血症和感染的方法，同时还可以监测患者对治疗的一系列反应。

Elsing等[9]曾报道一些新的标志物，比如脂多糖结合蛋白和白细胞介素6，他们均有作为确诊严重感染性疾病标志物的潜力。他们可以用于指导抗生素的使用，减少不必要的抗生素应用。而且在胃肠道细菌性感染的诊断上，CRP和脂多糖结合蛋白比白细胞介素6和白细胞计数更加有优势。

2 PCT

2.1PCT的生物化学特征以及调节机制 1993年，Assicot等[10]首次发现PCT在败血症和感染的患者中显著升高。编码PCT的人类基因是Calc-1，位于第11号染色体的短臂，包含6个外显子。Calc-1转录为两条信使RNA，即PCT和降钙素基因相关肽(calcitonin generelative peptide，CGRP)。PCT信使RNA包含4个外显子，CGRP信使RNA包含5个外显子，两者共同拥有0、1、2、3外显子。两条信使RNA都具有组织特异性，PCT在甲状腺C细胞中表达，CGRP在神经细胞中表达[11]。在甲状腺C细胞中，Calc-1翻译为141个氨基酸，此为PCT前体，被移动到内质网中，并且N端裂解成为PCT，PCT包含116个氨基酸，相对分子质量为14×103，然后PCT移到高尔基体中，在内切酶的作用下裂解为3个肽段，降血钙素蛋白、PCT N端和抗钙素原[12]。当感染发生时，没有裂解的PCT为什么会出现在血液中，至今仍然没有得到准确的解释，可能是由于PCT基因调节、内切酶的活性、分泌的途径等被改变，最有可能的是PCT组织特异性表达被感染的细菌模仿。白细胞对于PCT分泌的作用还不是很清楚，但是实质细胞在感染性疾病中已经成为PCT的主要来源[13]。由甲状腺产生和由炎症状态下产生PCT是两种不同的途径，正常情况下，甲状腺C细胞在机体多种激素和钙离子的调节下控制PCT的释放，其中起正反馈调节的激素包括糖皮质激素、CGRP、胰高血糖素、胃泌素和α肾上腺素，相反生长抑素和维生素D抑制PCT的产生。而炎症条件下的PCT释放又不同，主要是依赖细菌内毒素和炎性细胞因子[14]。

2.2血清PCT水平升高及其意义 在没有感染的情况下，严重的创伤和心肺分流术后可以观测到PCT升高，且一般发生在24 h内[15]。有报道称，在甲状腺C细胞癌和小细胞肺癌的患者血清PCT水平也有升高[16]。

有研究表明，细菌性感染患者的血清PCT水平显著高于非细菌性感染的患者[17]。目前的研究提示，病毒感染患者血清PCT水平不会升高，原因在于病毒刺激干扰素的产生，从而阻止了PCT应答机制[18-19]。在大肠埃希菌内毒素的刺激下，血清PCT水平快速升高，可以达正常水平的10 000倍以上[20]。一般情况下，血清PCT会在刺激后2～6 h被检测到，而且将在接下来的24 h保持一个较高水平，同时以后7 d内均可被检测到[21]。PCT水平与感染的严重程度相关，PCT可作为治疗应答的检测指标[22]。如果没有感染，PCT水平会在48 h内迅速降低，连续检测PCT可提示何时终止使用抗生素[23]。

2.3血清PCT的检测 血清PCT的检测方法很多，通常采用双抗夹心免疫化学发光法。这种方法采用双抗原单克隆抗体，一个抗体为降钙素抗体，另一个为抗钙素抗体，其中降钙素抗体携带荧光标记，该方法具有快速、敏感的特点，结果可在20 min内获得。检测极限是0.1 μg/L，此方法在检测PCT水平1～1000 μg/L的范围内变异系数是5%～10%。且该检测结果不受抗生素、镇静剂以及血管活性药物的影响。

健康人血清PCT水平是非常低的，通常<0.5 μg/L[24]。对第1日进入重症监护治疗病房的患者，如果PCT水平>2.0 μg/L，则表示该患者具有高风险发展为严重脓毒症或脓毒性休克，而PCT水平<0.5 μg/L则提示低风险。值得注意的是，局部感染属于一种特殊情况，PCT会表达低水平。PCT水平介于0.5和2.0 μg/L之间时，需要结合患者的临床表现和症状加以判断。

2.4PCT在感染性疾病中作用 PCT最初是作为一个诊断儿科感染性疾病的指标，在儿童感染性疾病中，细菌性感染能显著引起PCT的升高，而无感染者、病毒性感染者及局部感染者则不能检测到PCT的显著升高。Al-Nawas等[25]研究以及后来的各种试验数据均指出，在细菌性感染的患者中血清PCT水平会显著升高，对于真菌引起的感染，PCT则只有较低的价值，而对于病毒性感染，血清PCT水平只会少量的升高。因此，血清PCT水平可以作为鉴别细菌性和病毒性感染，这对于感染性脑膜炎的患者尤其适用[26]。

在外科重症监护治疗病房经常能见到全身炎症反应综合征的患者，其病因可以是感染也可以是非感染，可通过检测PCT水平来区别，早期明确诊断和及时的治疗可以有效降低其病死率，减少不适当的抗生素应用。极高水平的PCT通常在全身性细菌感染和多器官功能衰竭的患者身上出现[27]。PCT水平<0.5 μg/L被认为是正常的，PCT>10 μg/L被认为是显著升高，一些非感染性因素也会引起PCT的升高，比如吸入性损伤、创伤、胰腺炎术后、中暑和某些癌症，这些情况下PCT水平通常在2～3 μg/L，甚至有些重症患者的PCT升高到20 μg/L，然而在排除这些非感染性因素之后，PCT水平0.5～2 μg/L表明有一定可能发展为败血症，PCT水平2～10 μg/L则提示有较大可能已经存在败血症[28]。

2.5PCT相关实验研究 关于PCT用于感染诊断以及指导抗生素使用的研究很多，对不同疾病的感染诊断结果也是各不相同。

Haeusler等[29]报道在儿童癌症治疗过程中，中性粒细胞减少症引起发热的预测，PCT比CRP更有价值。感染性心内膜炎诊断对临床是一个挑战，Meta分析表明PCT的诊断价值不如CRP，PCT特异度为0.64(95%CI0.52～0.74)，CRP特异度为0.73(95%CI0.58～0.84)[30]。干细胞移植后并发症之一就是感染，Lyu等[31]通过Meta分析发现PCT特异度为0.66(95%CI0.60～0.72)，灵敏度为0.72(95%CI0.65～0.79)。对骨关节感染的诊断，有Meta分析指出PCT的灵敏度为0.67(95%CI0.37～0.88)，特异度为0.90(95%CI0.78～0.96)，阳性似然比(LR+)为6.48(95%CI2.28～14.6)，阴性似然比(LR-)为0.37(95%CI0.16～0.84)[32]。对诊断肾功能不全患者合并细菌感染，PCT的灵敏度为0.73(95%CI0.54～0.86)，而CRP为0.78(95%CI0.52～0.92)；PCT的特异度为0.88(95%CI0.79～0.93)，而CRP为0.84(95%CI0.52～0.96)，可以看出PCT的特异度优于CRP，也就是排除非细菌感染的能力更有优势[33]。另外，通过对曲线下面积、灵敏度和特异度的研究可以看出PCT对诊断流感继发感染有较高的灵敏度[34]。一项研究发现PCT对儿童急性细菌感染有较高的诊断价值，其灵敏度为0.771(95%CI0.707～0.826)，特异度为0.804(95%CI0.777～0.830)[35]。在危重患者中PCT作为脓毒症标志物准确性的研究指出，取阈值≥2 μg/L，PCT具有适度的灵敏度(86%)和特异度(95%)[36]。另有报道称，脓毒症患者只有轻微的PCT升高，PCT不能作为一个强制性指标，不能说每个高水平PCT患者都有脓毒症，因此多实验室指标配合临床症状来诊断是最为正确的做法，持续的高水平或PCT显著增加可能表明感染或败血症的出现，因此连续测量可能更有用[37]。

Schuetz等[38]提出一个用以指导重症患者抗生素应用的标准，该标准主张使用抗生素(PCT水平>0.5 μg/L)和拒绝任何抗生素(PCT<0.25 μg/L),以及需要考虑患者的临床表现和身体条件来决定是否应用抗生素(0.25

3 小 结

修订特定患者的抗菌管理计划是一个重大的责任，可以限制抗生素的使用，减少细菌的耐药性，患者的开销及不良反应也会减少。PCT已经被提议作为判断患者是否需要抗生素治疗以及治疗的需求量的一个指标。

一个经过验证的标志物可以很好地帮助临床抗生素的选择和应用，迄今为止，这些生物标志物在减少抗生素的使用上发挥着重要的作用，PCT作为其中一员，而且是一个非常具有潜力的标志物，需要进一步地了解，不仅可指导早期对感染进行干预，还可避免抗生素的滥用，这需要临床工作者共同努力。

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