可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体在ICU感染患者病情严重程度及预后评价中的研究进展

杨 静(综述)，董晨明(审校)

(兰州大学第二医院重症医学一科，兰州 730030)

重症监测治疗病房(Intensive care unit,ICU)中感染是导致患者不良预后和死亡的主要原因，常见的严重感染包括菌血症、呼吸机相关性肺炎、脓毒症、创伤后颅内感染、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)等，这些疾病最终可导致多器官功能障碍综合征的发生，引起患者死亡。因此，迅速准确地诊断疾病类型、判断病情程度、评估患者预后、指导临床治疗显得尤为重要。白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原、白细胞介素1、白细胞介素6等是目前应用较多的炎性指标，但这些指标特异性较差，运用仍不满意。近年来，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase plasminogen activator receptor,suPAR)作为一种新型的炎性反应标志物引起了极大的关注。研究发现，在各种感染性疾病中，其表达水平会明显升高，具有一定的诊断价值；另外，suPAR可作为一种独立风险因子，预测ICU重症患者的不良预后；同时也是ICU患者疾病严重程度的标志[1-2]。

1 suPAR

suPAR是尿激酶型纤溶酶原激活物受体(urokinase plasminogen activator receptor,uPAR)的可溶形式。uPAR是一个单链膜糖蛋白，以糖基化磷酯酰肌醇(glycosylation phosphatidyl inositol,GPI)锚定形式结合在细胞膜表面，最早是从人类白血病细胞株U937中纯化出来的。生理条件下uPAR在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞和活化T细胞上表达，在细胞的黏附、迁移和渗出中起重要作用。在多种病理状态下(如肿瘤、炎症等)，细胞表面的uPAR表达增高，磷脂酶或蛋白酶的水解作用使得uPAR从细胞表面脱落，释放入外周循环，成为可溶性uPAR，即suPAR，后者在血清、血浆、尿液、脑脊液、胸腔积液、腹水等体液中活性水平显著升高[3-4]。检测uPAR和suPAR水平可以从一个侧面反映细胞分子水平的病理变化，uPAR因存在于细胞表面，取材受到一定限制，而suPAR取材和检测更为简便，通过监测血清(浆)suPAR水平的改变来研究各种疾病过程已成为一个重要方向[5]。但是到目前为止，suPAR在炎性反应过程中的具体作用机制仍不明确，在血清中的正常值范围值也仍未确定。

2 suPAR在ICU感染性疾病中的研究

2.1suPAR在菌血症中的研究 菌血症在ICU中极为常见，近年来，由于抗生素和激素的广泛应用及有创诊疗技术的开展，血流感染发病率逐年升高，使得菌血症发病率进一步升高，病死率也随之增加，同时也增加了患者的住院时间和医疗费用。早期识别和诊断菌血症、及时给予针对性的治疗措施、减少多重耐药菌的滋生有助于改善其预后。目前血培养是菌血症诊断的金标准，但是其培养周期较长，一次培养至少需要24～48 h，且假阴性率高，在早期诊断中的价值仍不满意，培养结果回报前不能够指导使用有效抗生素，因此快速简便的诊断方法成为研究热点[6]。

近几年的研究中，血清suPAR水平被认为与菌血症的严重程度及病死率密切相关。Huttunen等[7]对132例金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌及大肠埃希菌感染引起的菌血症进行分析，结果显示在第1～4日，非存活者suPAR水平最大值(15.8 μg/L)明显高于存活者(7.3 μg/L)，其截断值取11.0 μg/L时，预测病死率的灵敏度和特异度分别为83%和76%，受试者工作特征曲线下面积在病死率的预测值为0.84(P<0.001)，对资料进行Logistic回归分析，发现高水平的suPAR是病死率的独立危险因素。

另外，suPAR在菌血症的早期诊断中也有一定的价值。Hoenigl等[8]对革兰阳性菌感染菌血症、革兰阴性菌感染菌血症及无菌血症患者血清suPAR水平进行了比较，中位数分别为8.11、9.62、5.65 μg/L，并同时检测了降钙素原、C反应蛋白、白细胞介素6的血清水平，结果显示suPAR水平在菌血症患者中显著升高，其诊断的预测性在革兰阴性菌血症(大肠埃希菌)中较高，而降钙素原和白细胞介素6在革兰阳性菌血症(金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌)中的诊断预测性较高，说明suPAR与降钙素原、白细胞介素6联合检测可提高诊断的预测性，并且能够有效地区分菌血症的种类，指导早期用药。

2.2suPAR在脓毒症及SIRS中的研究 SIRS是指机体失控的自我持续放大和自我破坏的炎性反应，可由感染和非感染因素引起，而脓毒症是指由感染引起的SIRS，是引起ICU患者发病率和高病死率主要的原因，研究显示，严重脓毒症患者病死率波动在35%～50%[9-10]。因此，如何快速而准确地诊断SIRS及脓血症，及时正确地进行治疗，在临床上显得尤为重要。降钙素原和C反应蛋白是目前应用较广泛的诊断指标，suPAR是新近发现的感染性疾病的潜在生物标志物[11]，Yilmaz等[12]对这三个指标在SIRS诊断和预后中的作用进行了比较，结果显示，降钙素原和C反应蛋白在SIRS的诊断中是有价值的，但在鉴别诊断中的作用不够充分，两者都不能作为患者预后的标志物，而suPAR在鉴别诊断中价值更高，具有高敏感性和特异性，并可预测病死率。一项纳入1914例脓毒症患者的前瞻性研究对suPAR及急性生理学及慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE Ⅱ)的预测价值进行分析，样本中脓毒症和严重脓毒症/脓毒症休克患者分别占62.2%(1191/1914)和37.8%(723/1914)，研究结果显示，当预测病死率的特异度为70%时，APACHE Ⅱ评分≥17，suPAR水平≥12 μg/L，建立Cox线性Logistic模型，对数据进行回归分析，结果显示suPAR≥12 μg/L、APACHE Ⅱ≥17可作为脓毒症不良预后的独立因素，两个截断值联合可建立脓毒症预后预测的可靠方法[13]。Koch等[1]研究发现，ICU中脓毒症患者血清suPAR水平显著高于非脓毒症患者，其入院第3日血清水平是ICU患者长期病死率的有力的独立预测因子。到目前为止，suPAR在脓毒症诊断中的作用仍没有确定，其诊断价值并不优于其他指标(如降钙素原和C反应蛋白)，但其水平在脓毒症预后中的独立预测价值是明确的，高水平的suPAR预示着需要加强监护与治疗[14]。

2.3suPAR在呼吸机相关性肺炎中的研究 机械通气是ICU中改善呼吸衰竭、挽救患者生命的主要手段之一，接受机械通气的患者呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)发生率为8%～28%，病死率波动在24%～76%之间。VAP是ICU患者发生脓毒症的主要原因之一，肺部感染与急性呼吸窘迫综合征的发生关系密切，常常会引起脓毒症的发生和发展，进而导致患者多器官功能衰竭甚至死亡[15]。Savva等[16]的研究结果显示，VAP合并脓毒症患者中，suPAR可用以评估疾病的严重程度。该研究纳入了180例VAP合并脓毒症患者，根据病情严重程度分为脓毒症组(47例)、严重脓毒症组(49例)、脓毒症休克组(84例)；并纳入了50例机械通气合并SIRS患者及10例健康自愿者作为对照。在28 d后的随访中，VAP患者130例存活，50例死亡。suPAR和降钙素原水平在非存活者中均显著升高，在存活者中suPAR水平逐渐升高，而降钙素原水平在第3日即开始下降，这说明降钙素原水平与患者自身状态有关。取suPAR、降钙素原、APACHE Ⅱ评分截断值分别为10.5、0.53、19 μg/L，三者区别脓毒症休克和严重脓毒症的灵敏度均>80%，阳性预测值分别为77.6%、72.1%、73.3%，说明在病情程度的判断中，suPAR的准确性最高。另外，suPAR水平在严重脓毒症患者中高于脓毒症患者，而降钙素原水平在两者之间无差别。在死亡的预测中，三者截断值分别取12.9、0.92、21 μg/L，灵敏度均>80%，阳性预测值分别为76.1%、73.2%、76.9%，经分析，只有suPAR水平和APACHE Ⅱ评分可作为不良预后的独立指标。推测在VAP合并脓毒症患者中，suPAR是判断脓毒症严重程度的可靠指标，在该类患者的不良预后中，suPAR也是一个有力的独立预测指标。

2.4suPAR在中枢神经系统感染中的研究 uPAR通过加强细胞表面尿激酶蛋白水解，促进炎性细胞的侵袭，其可溶形式suPAR释放增加，使细胞受体活化，促进趋化作用，在中枢神经系统感染过程中，suPAR能破坏血脑屏障，增加血脑屏障的渗透性，促进病原微生物、大分子物质和趋化活性细胞对中枢神经系统的侵犯[17]。Garcia-Monco等[17]研究表明，在癌性脑膜炎、细菌和病毒感染患者脑脊液及血清中，suPAR水平升高，而在卒中和脱髓鞘疾病患者中降低，血清suPAR水平与脑脊液suPAR水平呈正相关。另一项研究比较了化脓性脑膜炎、淋巴细胞性脑膜炎及正常无脑膜炎患者脑脊液中suPAR水平，其中位数分别为2.41、1.10、0.64 μg/L，化脓性脑膜炎患者脑脊液suPAR水平与淋巴细胞性脑膜炎患者相比显著升高，在化脓性脑膜炎患者中，死亡者脑脊液suPAR水平(中位数为4.9 μg/L)显著高于存活者(中位数为2.1 μg/L)，说明脑脊液中suPAR水平是化脓性脑膜炎致命预后的重要预测指标[18]。在缺血缺氧所致的脑损伤患者中，suPAR水平也显著升高，但研究表明，suPAR可能在此过程中起保护作用，通过激活低密度脂蛋白受体及细胞外信号调节酶丝裂原活化蛋白激酶，suPAR可阻止缺血缺氧引起的高碳酸血症及低血压所致的脑血管扩张损害[19]。

2.5其他 在ICU中，由烧伤或损害性气体所致的吸入性肺损伤也比较常见。Backes等[20]的研究纳入26例机械通气患者，包括11例烧伤所致吸入性肺损伤患者(烧伤组)和15例无烧伤无肺炎患者(无烧伤组)，分别检测循环中和支气管肺泡灌洗液中suPAR水平，结果显示循环suPAR水平在两组患者中无明显差异，而肺suPAR水平在烧伤组中显著升高，并且与感染性标志物白细胞介素6呈正相关，在吸入性肺损伤的诊断中，肺suPAR水平受试者工作特征曲线下面积为0.84，而循环suPAR水平受试者工作特征曲线下面积为0.61，说明肺suPAR水平在烧伤患者中有诊断价值。同时该研究还发现，在两组患者中，肺suPAR水平与机械通气时间及ICU总住院时间不相关，在烧伤组中，循环suPAR水平>9.5 μg/L时，患者机械通气时间及ICU总住院时间明显延长，说明循环suPAR水平可预测烧伤患者的不良预后。

另外，在ICU机械通气患者中，suPAR可预测脓毒症、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征、肾替代治疗及90 d病死率，高浓度suPAR提示急性肾衰竭和高病死率[21]。

3 展 望

目前，suPAR在感染性疾病过程中的具体作用机制尚不明确，suPAR有可能在感染中发挥直接趋化作用或其他前免疫功能，导致持久的炎症和组织损伤，在未来的临床研究和动物试验中，可考虑suPAR不仅仅是一种炎症表现，而且是感染性疾病潜在的治疗靶点。suPAR作为一种新型炎症标志物，在感染性疾病病情严重程度及不良预后评价中的价值是毋庸置疑的，虽然其在感染性疾病的诊断方面作用有限，但是，当suPAR与其他炎性标志物联合检测时，可提高诊断的准确性。总之，suPAR在ICU感染性疾病的诊断、病情评估、预后评价及治疗效果判断中有极大的应用前景。

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