脑钠肽在肺动脉高压中的研究进展

周秀军(综述)，刘玉洁(审校)

(天津市胸科医院心内科，天津 300051)

脑钠肽(brain natriutetic peptide,BNP)是一个含32个氨基酸的多肽，60%的分泌来自心室，是一种肾素-血管紧张素-醛固酮系统的天然拮抗激素，具有抑制缩血管活性肽产生，促进血管松弛，利钠、利尿等作用，与包括肺动脉高压在内的多种心血管疾病密切相关[1]。肺动脉高压以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、重构为主要特征，由其病因分为五大临床类型。该文将就BNP与肺动脉高压每一临床分型之间的关系进行综述。

1 BNP与动脉性(1型)肺动脉高压的关系

动脉性肺高压分为原发性、其他疾病相关性、新生儿持续性等几个亚型。Nagaya等[2]追踪观察了60例原发性肺动脉高压的患者，平均观察期为2年，BNP水平上升与肺动脉高压导致的右心衰竭的程度相一致。当BNP>150 ng/L时生存率显著下降，而存活者BNP水平有下降趋势。提示对原发性肺动脉高压的患者，若BNP水平过高或进行性增高，往往预后不良。Leuchte等[3]研究发现,原发性肺高压患者血浆BNP水平显著升高，且与平均右心房压、肺动脉压、肺循环血管阻力明显相关，而心脏指数与血浆BNP水平呈负相关，说明BNP与肺动脉血流动力学的变化及右心衰竭的程度相一致，监测血浆BNP水平有利于肺动脉高压的治疗。Freeman等[4]统计得出，BNP水平与超声下测得的运动后肺血管阻力、运动后三尖瓣环平面收缩期偏移呈正相关，并进一步提出其可作为评价肺高压患者右心室功能的一项有效的无创检测手段。类似的，Souza等[5]研究结果提示N端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)(BNP前体proBNP 1∶1裂解为BNP和NT-proBNP两个多肽)与原发性肺高压患者的血流动力学参数显著相关，并有助于鉴别诊断对急性肺血管试验无反应患者(阳性预测价值38%，阴性预测价值100%)。Frantz等[6]通过对吸入曲前列环素治疗12周患者进行双盲测试，提出治疗后NT-proBNP水平显著下降，且与肺血管血流动力学、6 min步行实验结果均呈正相关，对肺高压药物疗效的评估具有重要意义。但Fritz等[7]对安倍生坦治疗12周患者进行2年随访，则提出BNP水平和6 min步行实验虽与2年生存率相关，但是12周治疗前后的变化并不明显。

对于其他疾病继发的肺动脉高压，Williams等[8]通过对109例硬皮病患者随访10个月，无肺高压患者的NT-proBNP平均水平为(139±151)ng/L，而合并肺高压患者NT-proBNP水平显著增高，为(1474±2642)ng/L。在肺高压患者中NT-proBNP水平每升高一个数量级其死亡风险就会增加4倍。同样，Thakkar等[9]也提出NT-proBNP水平与肺动脉收缩压、平均压、肺血管阻力、平均右心房压均呈正相关，NT-proBNP≥209.8 ng/L对硬皮病合并肺动脉高压的诊断灵敏度为100%，特异度为77.8%。

对于小儿先天性心脏病合并肺动脉高压，Li等[10]通过将房间隔缺损患者的血流动力学参数与NT-proBNP水平做回归分析，提出只有平均肺动脉压是NT-proBNP水平升高的独立影响因子，而其他血流动力学参数，如右心房压力等则与NT-proBNP无明显相关。Suda等[11]研究了59例室间隔缺损患儿，同样发现其血浆BNP水平与平均肺动脉压相关，并以血浆BNP值>20 ng/L作为存在肺动脉高压的界定值，其灵敏度为80%，特异度为97%。Puddy等[12]的研究发现，有明显血流动力学改变的动脉导管未闭的早产儿NT-proBNP水平高于对照组的水平。经过治疗动脉导管关闭后NT-proBNP水平降至正常。提示测定NT-proBNP水平可以作为初生前几天的患有动脉导管未闭的早产儿是否需要治疗的有用的指标。Koch等[13]对288例先天性心脏病患儿血浆BNP水平进行检测发现，BNP升高与分流量，右心室收缩压，平均肺动脉压和肺阻力均呈正相关，这部分患者BNP分泌的机制主要认为是左向右分流后造成右心室容量和(或)压力负荷过重，引起了BNP释放。但也有研究提出，BNP的分泌不仅与肺动脉高压所致右心室压力升高有关，且也与肺毛细血管充血渗出有关[14]。

由于肺静脉闭塞性疾病和(或)肺毛细血管瘤样增生症所致肺高压与原发性肺高压既有许多相似之处亦有一些不同之点(如治疗策略截然不同)，因此这类肺动脉高压作为特殊分类列于1′型。Ogawa等[15]追踪随访了8例应用依前列醇治疗这一罕见疾病的患者，随访周期(387.3±116.3) d。经治疗后所有患者6 min步行试验结果、心脏指数均有提高，BNP水平也由(381.3±136.8) ng/L降为(55.2±14.4) ng/L(P<0.05)，但却未观察到肺动脉压和肺血管阻力的明显变化。这也是极少数报道BNP水平与肺动脉压力不相关的研究。Ogawa等[15]最终提出扩血管药物，如依前列醇等虽然有引起严重肺水肿的风险，但仍是目前除肺移植外治疗1′型肺高压的一项有效手段。

2 BNP与左心疾病所致(2型)肺动脉高压的关系

因左心疾病所致肺动脉高压患者通常肺毛细血管楔压>15 mm Hg，故其也称为毛细血管后肺动脉高压而与其他四型区分。在心脏外科临床，对于患者无或者只有不明显症状时，手术的决策非常困难，Watanabe等[16]通过对心脏瓣膜病手术患者进行回顾性分析，发现血浆BNP水平虽与术前心功能状态无明显相关，但却可以提示术后1年的预后情况，高BNP水平的患者手术后临床症状改善并不明显，故BNP对于检测无症状心脏瓣膜病以及决定理想的手术时间是一种有价值的临床标志物。Miehaels等[17]对2型肺高压患者静脉注射人重组脑钠肽30 min后，右心房压力降低48%，平均肺动脉压降低29%，肺毛细血管楔压降低40%，心脏指数升高35%，肺动脉阻抗指数降低35%，动静脉氧分压差降低27%；而对于毛细血管前肺高压患者，血流动力学参数无改善，从而提出2型肺高压对BNP的反应较其他几型更为敏感。刘锋等[18]对二尖瓣病变合并肺高压患者术后应用人重组脑钠肽，也观察到肺动脉压的明显降低，但在停药后会有反弹性升高。

3 BNP与肺部疾病/低氧所致(3型)肺动脉高压的关系

Ishii等[19]观察了31例行右心导管检查的慢性呼吸系统疾病患者。结果显示肺动脉高压组、无肺动脉高压组的血浆BNP水平分别是53、20 ng/L，血浆BNP水平与肺动脉压及肺血管阻力均呈正相关。李红梅等[20]对60例老年慢性肺原性心脏病患者血清BNP水平进行监测，肺源性心脏病患者急性加重期及缓解期BNP水平均显著高于健康人，且加重期BNP水平显著高于缓解期，两者均与右心室射血前期时间/肺动脉血流加速时间呈正相关，而与氧分压呈负相关。Leuchte等[21]对不同肺疾病的176例患者进行了右心导管、超声心动图、BNP、肺功能等监测并随访一年，提出BNP水平用于检测肺动脉高压灵敏度为85%，特异度为88%，且不受原发肺病种类限制；而Andersen等[22]则提出，对于间质性肺疾患，NT-proBNP<95 ng/L有99%的肺高压阴性预测率。

4 BNP与慢性血栓栓塞性(4型)肺动脉高压的关系

Wolde等[23]对110例血流动力学稳定的肺栓塞患者研究发现，入院时高水平BNP患者3个月病死率显著高于BNP低水平患者。血浆BNP<76.0 ng/L对于良性临床过程的阴性预测值为99%，而血浆BNP>76.0 ng/L对死亡的阳性预测值为17%，由此提示血浆BNP升高者可能需要更积极的治疗，如溶栓等。Surie等[24]发现，慢性血栓栓塞性肺动脉高压行肺动脉血栓内膜剥脱术患者，术前血浆BNP>169.8 ng/L，预示着术后更长的机械通气辅助时间、更高的病死率，以及术后残存肺高压。因此，BNP可作为评估肺动脉血栓内膜剥脱术手术风险的有效指标。

5 BNP与原因不明和(或)多因素所致(5型)肺动脉高压的关系

5型肺动脉高压包括了一组病因不明或多种因素所致的具有不同病理改变的异质性疾病，其可能的致病原因有血液系统疾病，如骨髓增生异常、脾切除；系统性疾病，如结节病、肺朗格罕斯组织细胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病、神经纤维瘤、血管炎；代谢性疾病，如糖原累积症、高雪病、甲状腺疾病；以及其他原因，如肿瘤压迫、纤维化性纵隔炎、慢性肾功能不全透析治疗所致肺高压等[25-26]。事实上，对于5型肺动脉高压的分型至今还存有争议，例如糖原累积症、戈谢病、慢性骨髓增生疾病等所致肺高压，在欧洲通常被归为5型[25]，而北美的大部分医师则习惯将其归为1型中的亚型[26]。临床上对于5型肺高压大都通过排除诊断，治疗目前也仅为一些维持基本生命体征的对症治疗。目前也尚未有关于BNP与5型肺高压相关性的报道。

6 结 语

肺动脉高压是一种发病机制复杂且预后较差的疾病，对其进行有效的评估并合理的对因治疗具有重大的临床意义。而BNP由于性质稳定、检测方法成熟、与心肺功能高度相关，在心脏科临床的应用有很多天然的优势，其与肺动脉高压之间的关系也不断的被发现与认识。虽然目前许多研究仍处于摸索与探讨阶段，一些结论也尚有争议，但随着研究的不断深入，以BNP的生理作用和肺高压的病生理机制为基础，BNP在肺动脉高压的诊断、评价、治疗等方面必将会承担越来越重要的作用。

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