高尿酸血症与肾损害相关性研究进展

雷三霞(综述)，于长国，曾春艳(审校)

(1.内蒙古医科大学研究生学院2011级内科学专业，呼和浩特 010059； 2.呼伦贝尔市人民医院肾内科，内蒙古 呼伦贝尔 021008)

尿酸是饮食中或内源性嘌呤核苷酸在体内的代谢终末产物，嘌呤主要由核酸分解代谢产生，为有机弱酸，在人体主要通过肾脏和小肠排出体外[1]。尿酸溶解度很低，主要与pH值有关[2]。血尿酸升高可能与饮食中摄入的嘌呤含量增加有关，尿酸产生增多，也可能与肾脏排泄尿酸减少有关。血尿酸急速增高会对肾功能产生较大的影响。一项对6000余例患者的观察发现，血尿酸是肾功能异常的独立危险因素，并且肾功能异常的风险甚至高于尿蛋白量[3]。当血尿酸>505.8 μmol/L时，发生肾衰竭的概率是血尿酸为正常值的8倍[4]。肾脏是排泄尿酸的重要器官，肾脏损害时，尿酸的排泄会产生障碍，从而加重高尿酸血症，两者相互作用，对肾功能损害造成恶性循环。10%～20%的原发性高尿酸血症患者有肾病症状，表现为高尿酸性肾病、尿酸结石、急性高尿酸肾病[5]。现就高尿酸肾损害的致病机制、病理及临床表现对高尿酸血症与肾脏损害的相关性予以综述。

1 高尿酸血症及尿酸性肾病定义

1.1高尿酸血症 高尿酸血症指正常嘌呤饮食情况下，非同日两次空腹检查血清尿酸水平男性和绝经期女性>420 μmol/L，绝经前女性>350 μmol/L[6-7]。

1.2尿酸性肾病 血尿酸是肾脏疾病进展的独立危险因素，高尿酸血症可造成肾损害，即由于血尿酸浓度呈过饱和状态，尿酸沉积于肾组织引发肾损害，称之为尿酸性肾病[8]。85%以上的高尿酸血症患者32岁以后发病，男性多于女性，原发者男女比例为20.7∶1.0，继发者男女比例为1.3∶1.0[9]。

2 肾脏的尿酸损伤机制

血清中的尿酸水平由尿酸生成与排泄间的平衡决定，两者之一或同时发生改变，均可使尿酸水平发生改变，在长期作用下对肾脏产生损害，且肾损害与血尿酸水平、持续时间成正比[10]。尿酸主要通过两种作用机制对肾脏产生致病作用。

2.1高尿酸血症导致内皮细胞功能异常和炎性反应 研究发现，尿酸可以通过抑制一氧化氮产生和刺激内皮细胞增生，从而引起内皮细胞的损伤，中等程度的高尿酸血症就可以引起内皮细胞的损伤[11]。对高尿酸血症与肾损害相关性研究发现，尿酸可以抑制健康人体内皮细胞一氧化氮的产生，导致有乙酰胆碱诱导的血管舒张作用减弱[3]。

2.2高尿酸血症导致肾脏血流动力学改变 高尿酸血症可以改变肾小球内血流动力学，导致皮质内肾血管内血流动力学，引起皮质肾血管收缩和增加肾素的表达，这种肾小球病变损害并不是继发于高血压[12]。

2.3高尿酸血症诱发高血压和肾小球的肥厚 研究发现，患有高尿酸血症的大鼠有着更明显肾小球肥大和硬化以及纤维化[13-14]。

2.4高尿酸刺激肾素-血管紧张素系统和环加氧酶2系统 高血尿酸可以引起大鼠环孢素A肾病的恶化，肾小管损害进展及肾小球的纤维化，同时并发更严重的血管病变[15]。

3 高尿酸肾病的病理表现

95%的尿酸在pH7.4的偏中性体液环境中以尿酸盐离子形式存在，远端肾小管为低pH环境，绝大部分的尿酸以非离子形式出现于血液中[15]。当体内pH<5.5或大量失血、失液等引起脱水时可引起尿酸盐沉积于肾小管-间质，即可引起尿酸性肾病，或沉积于远端小管和集合管中形成结石，最终导致肾间质纤维化及肾脏的萎缩。高尿酸血症导致的肾脏损害在病理上表现为以下几种肾脏病变。

3.1尿酸盐性肾病 长期轻中度高尿酸血症所致的肾脏损害，主要表现为肾小管间质的慢性病变，即所谓的痛风性肾病，几乎均有肾小管浓缩功能下降，并且早于肾小球功能受损，肾脏损害的严重程度主要取决于血尿酸水平升高所持续的时间及幅度。主要作用因子为尿酸结晶体，作用部位为远端集合管和肾间质沉积，尤其在有足够尿酸浓缩的肾髓质和肾乳头区，镜下可见来自于集合系统的尿酸和单钠尿酸盐沉积于肾实质内，晶体周围包裹纤维物质，周围由白细胞、巨噬细胞浸润，这种结晶体即为痛风石，痛风石可以阻塞肾集合管。最为经典的痛风性肾病痛风石沉积于皮髓质交界处及髓质深部呈慢性间质性炎症，病程长者还表现为肾小球硬化、间质纤维化、动脉壁增厚、硬化，导致肾脏缩小、瘢痕化[16]。

3.2尿酸性肾病 急性尿酸性肾病病理表现：尿液中的尿酸水平骤然升高形成尿酸过饱和状态，大量尿酸盐结晶短时间沉积于肾脏集合管、肾盂及输尿管，镜下可见管腔内尿酸结晶体或有结晶体形成的雪泥样沉积物，并堵塞肾小管，导致肾小管近端扩张，肾小球镜下结构正常，此类尿酸性肾病常可导致肾功能上的急性、严重损伤，引起急性肾衰竭，主要表现为少尿型[17]。

3.3肾结石 由尿酸盐结晶形成的结石沉积于肾乳头和集合管内引起肾脏结石梗阻。

4 高尿酸血症患者的临床表现

长期高尿酸血症患者肾脏病理检查几乎均有肾脏损害，约1/3高尿酸血症患者在病程中有肾脏损害的临床表现[18]。主要有3种类型。

4.1急性尿酸性肾病 急性尿酸性肾病是继发性高尿酸血症的一种特殊急症，此型尿酸性肾病多见于肿瘤放化疗后，大量细胞破坏引起核酸分解代谢亢进，血尿酸、尿尿酸水平骤然升高，短时间内尿酸聚集在肾小管、集合管、肾盂、肾盏和输尿管内引起肾小管、集合管广泛性阻塞，导致肾功能急性减退，导致急性肾衰竭，此型肾损害通常是可逆的[15]。

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4.2慢性尿酸性肾病 慢性尿酸性肾病以中老年男性、绝境后女性多见，一般发病隐匿，症状不明显，病程进展缓慢，伴有高尿酸血症关节损害或痛风石的同时表现出肾损害，早期轻度损害表现为轻度间歇性蛋白尿、少量红细胞的镜下血尿、肾脏尿液浓缩功能减退，或伴有轻度肾区酸痛、水肿，疾病进一步发展则出现持续性蛋白尿，夜尿增多、多尿、低比重尿；晚期表现为高血压、血肌酐升高、水肿，部分患者表现为肾衰竭而出现尿毒症[19]。

4.3尿酸结石 高尿酸血症患者可表现为尿酸结石[14]。尿酸结石占肾结石的5%～10%，高尿酸尿、酸性尿、浓缩尿是尿酸结石形成的3个因素，多见于40岁以上的男性，结石较小成砂砾状结石可随尿液排出体外，多无症状，结石较大时可以引起尿路梗阻和肾脏组织的局部损伤，进而出现血尿，肾绞痛、肾盂积液和泌尿系感染表现，尿酸结石多不能通过X线片发现，少部分与草酸钙、磷酸钙等混合可表现出X线结石影[15]。症状反复则可引起肾脏实质损害。

4.4无症状高尿酸肾损害 高尿酸血症患者血尿酸轻度升高，无通风表现，尿检正常或有轻微改变，但出现肾功能减退表现[19]。

5 高尿酸肾病的诊断

5.1高尿酸血症 血清尿酸水平增高，男性和绝经后女性>420 μmol/L，绝经前女性>350 μmol/L，并排除其他肾脏疾病、血液病、肿瘤放疗和化疗及噻嗪类利尿剂等所致的继发性高尿酸血症[9]。

5.2尿酸性肾病 满足高尿酸血症诊断标准为前提，并具有蛋白尿或血尿、肾功能减退、泌尿系结石症状，除外其他肾脏损害因素[20]。

6 高尿酸血症与肾损害相关性研究

高尿酸血症是一种常见病，欧美国家发病率为5%～3%[21]。据欧洲透析移植协会现实尿酸性肾病占终末期肾衰竭患者的比例为0.6%～1.0%[9]。研究发现，血尿酸水平最高者的慢性肾脏病患病风险是尿酸正常者的2.14倍[15,19]。高尿酸血症与慢性肾脏疾病之间可能存在如下关系。

6.1非致病性共存 部分患者高尿酸血症与慢性肾脏疾病共同存在，但无直接因果关系，即非致病性共存，这与患者疾病的严重程度、病程长短有关，随着时间的延长，此现象也可能发生改变[22-23]。血尿酸酶升高60 mmol/L，肾脏疾病风险增加71%，肾功能恶化风险增加14%，血尿酸>536 mmol/L时人群新发生肾脏疾病的风险增加3倍[23]。

6.2致病性相关 有报道对肾功能正常的社区进行了8.5年随访发现，即使校正了年龄、性别、糖尿病、高血压、心脏病和吸烟史等因素，基础尿酸水平仍与慢性肾脏疾病的患病率独立相关[24]。国内研究发现，在高尿酸血症合并慢性肾脏疾病人群中，38.4%单纯表现为微量蛋白尿，无肾小球滤过率下降以及其他临床表现，提示这部分人群的肾损害单纯由高尿酸血症引起，并提示微量蛋白尿是单纯高尿酸血症发生肾损害的早期诊断标志和干预靶点[25]。上海市浦东新区调查结果显示，高尿酸血症人群的慢性肾脏疾病患病率(24.8%)显著高于正常人群(14.7%)[26]。在高尿酸血症居民中慢性肾脏病患病率较尿酸正常的居民显著增高(30.4% vs 18.9%，P<0.01)，慢性肾脏病发病风险为正常尿酸居民的1.873倍[27]。研究发现，血清尿酸水平与肾小球滤过率的严重程度显著相关，相关系数为-0.216，提示高尿酸血症与慢性肾脏疾病具有相关性[9]。

6.3诊断相关性 早期尿尿酸检测在临床上有重大意义，高血尿酸可致肾功能受损，肾功能不全同样可引起尿酸排泄受损，当肌酐清除率正常时，尿酸正常，肌酐清除率<25 mL/min时，尿液中尿酸水平才会升高，在慢性肾功能不全时血尿酸升高提示肾功能已严重受损[28]。

6.4治疗相关性 刘进等[29]报道，用别嘌呤醇治疗高尿酸血症可防止高尿酸引起的肾功能和结构损伤。沈慧等[30]报道别嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶以降低血清尿酸水平，慢性肾脏病患者血尿酸水平降低至正常水平，可缓解高尿酸对肾脏和血管的损伤作用。

6.5预后相关性 李雨璘等[31]报道显示，高尿酸可导致肾功能进展(RR1.35；95%CI1.12～1.63)和肾脏疾病患者死亡风险增加(RR1.67；95%CI1.29～2.16)。

7 小 结

尿酸性肾病是临床常见肾脏损害之一，并且发病患者逐年增多，近年来，各国多项研究发现尿酸升高时肾脏损害发生的独立危险因素，高尿酸血症导致肾损害的风险可能高于蛋白尿；高尿酸血症肾损害不仅限于肾小管及肾间质，同时引起肾脏血流动力学的改变。提高对高尿酸血症与肾损害关系的认知，有利于减少尿酸性肾损害的发生，积极预防、治疗高尿酸血症引起的肾脏疾病，并将更加充分地提升肾脏疾病的防治与延缓、保护肾功能进展，减少肾脏疾病的发生。

[1] 周颖.高尿酸血症对慢性肾病患者肾小球滤过率的影响[J].中国医疗前沿,2011,4(8):7-8.

[2] 钱芸娟,郝文科.高尿酸血症对肾损害的防治[J/CD].中华临床医师杂志:电子版,2008,2(4):397-401.

[3] 陈香美,吴镝.尿酸性肾病[J].中华内科杂志,2005,44(3):231-233.

[4] 顾勇,谭乔静.高尿酸血症肾病的临床处理策略[J].中国社区医师,2011,27(12):17.

[5] 吴光华.高尿酸血症引起肾损害的临床研究进展[J].中国实用医刊,2009,36(8):74-75.

[6] 陆再英,钟南山.内科学[M].7版.北京：人民卫生出版社,2009:830-834.

[7] 章友康,谌贻璞.高尿酸血症及其肾损伤[J].临床肾脏病杂志,2010,10(1):38-39.

[8] 李娟.高尿酸血症肾病的临川表现与治疗现状[J].临床合理用药,2012,5(10A):120-121.

[9] 游晓蓉.探讨慢性肾病血尿酸水平与肾小球滤过率的关系[J].成都医学院学报，2012,7(2):214-216.

[10] 刘丽秋.高尿酸性肾病的发病机制[J].临床肾脏病杂志,2011,11(2):53-55.

[11] 潘秀贤，蔡焕荣，曾春梅.高尿酸血症与心脑血管疾病及肾功能损害相关性的探讨[J].广西医学,2006,12(12):1895-1896.

[12] Saito I,Hoeoya T,Kondo K,etal.Serum uric acid and the rennin-angiotensin system in hypertension[J].J Am Geriatr Soc,1978,26(6):241-247.

[13] Kanellis J,Watanabe S,Li JH,etal.Uric acid stimulates monocyte cells via mitogen-activated protein in vascular and cyclooxygenase-2[J].Hypertension，2003,41(6):1287-1293.

[14] Nakagawa T,Mazzali M,Kang DH,etal.Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in the rat[J].Am J Nephrol,2003,23(1):2-7.

[15] 张烨.高尿酸血症的临床表现[J].临床肾脏病杂志,2011,11(2):56-58.

[16] 王健,曾文.尿酸性肾病研究进展[J].中国临床医生,2009,37(1):23-24.

[17] 谷现恩.高尿酸血症与肾脏损害[J].中国临床医生,2011,39(3):3-5.

[18] 路建饶,顾波.高尿酸血症和高尿酸性肾病的治疗进展[J].临床肾脏病杂志,2011,11(2):62-64.

[19] Hsu CY,Iribarren C,MeCulloch CE,etal.Risk factors for end stage renal disease:25 year follow-up[J].Arch Intern Med,2009,169(4):324-350.

[20] Sánchez-lozada LG,Nakagawa T,Kang DH,etal.Hormonal and cytokine effects of uric acid[J].Cur opin Nephrol Hypertens,2006,15(1):30-33.

[21] 心血管疾病合并高尿酸血症诊治专家共识专家组.无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识[J].心脑血管病防治,2010,10(4):253-256.

[22] 王庆文,刘志红.高尿酸血症与慢性肾脏病的关系[J].中华医学杂志,2012,92(8):510-511.

[23] Moe OW.Posting the question again：dose chronic uric acid nephropathy exist？[J].J Am Soc Nephrol,2010,21(3):359-397.

[24] Weiner DE,Tighiouart H,Elsayed EF,etal.Uric acid incident kidney disease in the community[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(6):1204-1211.

[25] 向月应,睦维国,邹贵勉,等.高尿酸血症肾损害社区流行病学调查及其危险因素分析[J].中华保健医学杂志,2009,11(3):195-197.

[26] 周戈,齐慧,赵根明,等.上海市浦东新区居民高尿酸血症与慢性肾病相关性研究[J].中华流行病学杂志,2012,33(4):351-355.

[27] 邹贵勉,黄江燕,车文体,等.广西城市居民社区高尿酸血症流行病学调查及其与慢性肾脏病的关系[J].中华内分泌与代谢杂志,2011,27(7):561-565.

[28] 刘宏杰.24h尿白蛋白、尿酸、肌酐测定对肾脏疾病早期诊断的意义[J].医学创新研究,2008,5(12):155.

[29] 刘进,盛丹.别嘌呤醇降低血尿酸水平以控制慢性肾病进展的研究[J].中国药房,2007,18(32):2524-2525.

[30] 沈慧,刘定义.别嘌呤醇降低血尿酸水平以控制慢性肾病的临床观察[J].中外医疗,2010,29(12):88-89.

[31] 李雨璘,王凌,黄艳,等.尿酸与肾脏疾病发生和预后关系的系统评价和荟萃分析[J].中华内科杂志,2011,50(7):555-561.