代谢性疾病与肾癌相关性研究进展

艾克拜尔江·艾尼瓦尔(综述)，布娃加·吾守尔(审校)

(新疆医科大学第一附属医院内二科，乌鲁木齐 830054)

代谢性疾病即因代谢问题而引起的疾病，包括代谢障碍、代谢旺盛等，主要包括糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、低血糖症、痛风等。近年来，随着生活水平的提高，代谢性疾病的发病率有上升趋势，与其相关的不良后果越来越受到人们的关注。肾癌，又称为肾细胞癌、肾腺癌。肾癌占成人肾恶性肿瘤的85%～90%，是成人发病率最高的肾脏肿瘤，其发生率呈上升趋势，且男性的发病率高于女性[1]。目前，肾癌的发病机制尚未完全阐明，目前认为与以下因素有关：①吸烟，大量前瞻性研究发现，吸烟与肾癌的发病呈正相关[2]；②肥胖与高血压，高体质量指数(body mass index，BMI)与高血压是男性肾癌发病的独立危险因素；③职业，有文献显示，长期接触金属镉、铅、干洗业及石油化工产品的工作者肾癌的发病率和病死率较高[2]；④放射，长期暴露于某种弱放射源中可增加肾癌的患病风险；⑤遗传，已明确的遗传性肾癌包括视网膜血管瘤和中枢神经血管母细胞瘤病、遗传性乳头状肾癌等；⑥饮食因素，调查发现高摄入乳制品、动物蛋白、脂肪，低摄入水果、蔬菜是肾癌的危险因素；⑦长期维持性血液透析患者肾癌的患病率增高。最近的文献发现，糖尿病患者更易发生肾癌，14%的肾癌患者患有糖尿病，其是正常人群患糖尿病的5倍[3]。目前发现代谢性疾病(如肥胖、糖尿病、高血压等)与肾细胞癌的发病及进展密切相关[4]。现就肾癌与代谢性疾病关系的研究进展进行综述。

1 肥 胖

世界卫生组织根据BMI来定义肥胖，即18.0≤BMI≤24.9为正常体质量，25.0≤IBM≤29.9为超重，BMI≥30.0为肥胖。BMI>40为病态肥胖。近年来，随着社会节奏的加快、饮食的不均衡以及锻炼的缺乏，肥胖和病态肥胖的人数不断增加。Chow等[5]对363 992例瑞典健康男性随访20年发现，BMI增加及血压升高是增加肾细胞癌远期危险性的独立因素。BMI的增加可导致多种癌症风险增加，如绝经后乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肾癌等。另外，有研究分析了338例肾癌患者的BMI与肾癌的相关性发现，肾癌患者中BMI为18.0～24.9的占38.8%、25.0～29.9的占36.7%、>30.0的占24.5%，其中，体质量过重和肥胖患者无症状肾癌的发现率为66.9%，而BMI正常者无症状肾癌的发现率为54.4%，两者比较差异有统计学意义，认为肾癌与体质量过重和肥胖有关，而BMI与肿瘤良恶性、肾癌病理亚型、分级、脉管瘤栓、肿瘤大小、病理分期无关[6]。目前认为肥胖与肾癌发生与以下相关。

1.1内源性雌激素水平提高 人体脂肪有储存雌激素的功能，肥胖者体内雌激素的生成和储存增加，其通过影响激素环境而增加游离内源性雌激素水平[7]。目前认为，游离的内源性雌激素可通过调节受体水平或旁分泌生长因子直接影响肾细胞增殖[8]，已在动物实验中证实大量雌激素可诱导肾肿瘤[9]。

1.2脂肪细胞的细胞因子 瘦素是具有代表意义的脂肪细胞因子，其是由脂肪细胞产生并分泌的蛋白，肥胖症患者体内多有不同程度的瘦素水平上升[10]。瘦素的正常生理功能主要由瘦素受体介导，肥胖症患者瘦素水平的上升直接造成了瘦素受体水平的反馈性下调或受体后信号转导受阻，这就是瘦素抵抗[11]。肥胖者因产生瘦素抵抗，血中瘦素水平再次上升，这种持续的高瘦素血症证实与致癌有关[12]。此外，瘦素可促进血管内皮细胞增殖，借此致癌或参与癌变的过程[13]。

1.3肾损伤 目前，肥胖已成为肾损伤的主要原因。大量研究显示，肥胖致肾损伤机制可能与肾重构、高胰岛素血症、高瘦素血症、高脂血症及原发性高血压等因素有关[14]。这些因素参与肾脏损伤的发生和发展，并使肾脏更易受致癌物质的影响。

1.4胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指各种原因导致的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体代偿性分泌过多的胰岛素以维持血糖的稳定，而形成高胰岛素血症。目前广泛认为，BMI与血清胰岛素水平相关，且肥胖患者体内普遍存在胰岛素抵抗[15]。胰岛素-癌症假说认为，高胰岛素血症致使胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth-factor binding protein，IGFBP)1及IGFBP-2表达下降，游离的胰岛素样生长因子(insulin-like growth-factor，IGF)水平上升，导致细胞外环境改变，从而有利于肿瘤的发生[16]。BMI的增加伴随着空腹胰岛素水平和IGF-1的升高，而胰岛素和IGF-1有助于肾细胞癌增殖[17]。流行病学研究表明，糖尿病患者血清胰岛素水平与患肾细胞癌的风险相关[18]。

2 糖尿病

糖尿病是一组由胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续性高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍、衰竭。糖尿病是否是肾癌的独立危险因素，目前尚无统一的结论，这可能是与糖尿病患者常伴有肥胖、高血压等有关。目前的文献大多为临床资料报道，因而无法明确具体的机制。过去的研究显示，女性糖尿病患者患肾癌的风险较非糖尿病患者高3倍，即糖尿病女性患者有更高的患肾细胞癌风险[3]。

目前关于糖尿病患者肾癌发病风险增高的研究大多集中在以下几点：①胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的重要纽带，高胰岛素可提高IGF-1的水平，IGF-1可促进细胞的增殖和分化，并抑制肿瘤细胞凋亡[13]。另有研究发现，IGF-1及其受体可通过诱导血管内皮生长因子的转录，上调VEGF的表达，从而促进肿瘤血管生成，导致肿瘤的发生和转移[20]。②体内激素水平改变。糖尿病可诱导患者体内激素水平改变，因而易发生与内分泌相关的肿瘤，有研究表明，女性糖尿病患者内源性雌激素水平的升高影响肾癌的发展[21]。③ 免疫功能降低。研究证实，糖尿病患者体内存在细胞免疫调节功能紊乱，T淋巴细胞亚群比例失调[22]。免疫功能受损、免疫监视作用减弱，突变的细胞能逃逸宿主的免疫监视而继续存活、增生，继而诱发恶性肿瘤。④高血糖症。持续的高血糖以及高胰岛素可不同程度地促进肿瘤细胞的生长，无氧酵解增强可诱导内皮细胞通透性及基膜结构改变，从而促进肿瘤细胞的浸润、转移[23]。

3 高血压

高血压是肾癌的高危因素。有研究者查阅了363 992例瑞典人1971～1992年的健康记录，在调整年龄、吸烟状况、BMI和舒张压后,应用泊松回归分析评估了肾癌相对危险度。研究表明，高血压与肾细胞癌危险性增加有直接关系，但BMI或血压与肾盂癌的危险性无关[18]。此外，高血压是肾细胞癌死亡的一个危险因素。目前有3种机制被用来解释高血压与癌症的关联：①高血压患者增加的三磷酸肌醇和游离钙水平有可能参与了早期的细胞增殖，其促进血管内皮细胞增殖，并由此致癌或参与癌变的过程[24]。②一些影响血压的神经内分泌激素，如血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺、加压素等已证明有促有丝分裂的作用，这种异常过程导致细胞过度生长，促使癌细胞生成，从而导致癌症的发生和转移。③肥胖和高血压患者中存在脂质过氧化，其是目前公认的肾透明细胞癌的高危因素[25]。

4 小 结

目前的临床研究发现，肾细胞癌与代谢性疾病有明显的相关性，代谢异常对肾细胞癌的形成和发展有一定的促进作用，肾癌的基因学研究也证实肾癌本质是一种代谢性疾病[20]。目前对肾癌与代谢因素相关性的研究很少，有关肾细胞癌与更多代谢性疾病的关系及以及具体机制有待更深入的研究。

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