胰腺癌预后相关因素的分析研究

马少军孔 棣

胰腺癌预后相关因素的分析研究

马少军1，孔 棣2

目的：研究胰腺癌临床相关因素与预后的关系。方法：回顾性分析115例胰腺癌患者相关临床资料，进行是否影响预后的单因素方差分析，符合条件的纳入Cox比例风险模型进行多因素分析。结果：胰腺癌患者的预后与性别、糖尿病史、胰腺炎病史、肿瘤家族史、肿瘤部位、CA19-9异常无明显相关(P＞0.05)；而与初诊原因、肿瘤大小、临床分期、胰周侵犯、远处转移、治疗方法、CEA是否异常有关(P＜0.05)。其中初诊原因、肿瘤分期、胰周侵犯、远处转移、治疗方法与预后关系最密切(P＜0.01)。结论：早期发现、根治性手术是改善胰腺癌预后最关键因素，TNM临床分期是判断预后的最可靠依据，血清CEA可评价胰腺癌疾病进展程度。

胰腺癌；临床因素；预后

作为世界范围内恶性程度最高肿瘤之一的胰腺癌，其肿瘤相关死亡病种中位列第4。在2013年全美国有45 220人被确诊为胰腺癌，38 460人死于胰腺癌[1]，死亡率86%。在男性中居肿瘤死亡第4位，仅次于肺癌、前列腺癌和大肠癌；在女性中也居肿瘤死亡第4位，仅次于肺癌、乳腺癌和大肠癌[1]。90%患者常在诊断后5年内死亡，75%于1年内死亡[2]。早期发现困难，手术根治切除率低是胰腺癌预后差的主要原因。通过对我院115例胰腺癌患者与预后可能相关的临床相关因素进行分析，并判断其与预后的关系，为临床研究胰腺癌提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2006年5月—2012年9月，由天津市南开医院经病理或影像学明确诊断的胰腺癌患者。选择其中临床资料齐全并成功获得随访的115例患者进行分析。

1.2 方法 利用计算机病案管理系统调阅胰腺癌患者病历共212份，所有胰腺癌患者均为我院确诊。建立研究调查表，如实记录患者的一般情况、既往史、初诊原因、肿瘤家族史、肿瘤部位、肿瘤大小、临床分期、胰周侵犯情况、远处转移、治疗方法、CA199、CEA、病理类型等。病例资料齐全并电话随访成功者115例。本组病例均接受不同的治疗，包括根治性切除、姑息性手术（包括胃空肠吻合、空肠空肠吻合、胆管空肠吻合、胆囊空肠吻合）、术中介入（包括术中氩氦刀或术中介入化疗）、静脉化疗、开关术。

1.3 随访 电话随访生存时间（即确诊时间至死亡时间，精确到月，存活时间截止至2013年1月），随访时间从2013年4月—2013年8月。共随访212例，随访成功115例，随访成功率为54.2%。

1.4 统计方法 回顾性分析115例患者的临床资料，包括年龄、性别、初诊原因、肿瘤部位、手术方式、临床TNM分期等。全部资料输入计算机，建立数据表格。应用SPSS 15.0统计软件进行描述性统计分析、单因素方差分析和Cox’S比例风险模型多因素分析。所有统计结果均以P＜0.05作为差别有统计学意义的标准。P＜0.01作为差别具有高度统计学意义的标准。

2 结果

2.1 描述性统计分析结果

2.1.1 基本资料 入选的115例胰腺癌患者中，经病理学确诊103例，12例未经组织学确诊，主要诊断依据为临床症状、体征、影像学（ERCP、腹部CT及腹部超声）、肿瘤标记物CEA和CA19-9等。临床资料如表1所示。其中男性63例，占54.8%，女性52例，占45.2%，男：女为1.21∶1，年龄在36～92岁之间，平均年龄（62.3±10.38）岁。

2.1.2 既往史 既往无糖尿病或胰腺炎病史者62例，占53.9%，有或突发糖尿病病史27例，占23.5%，既往有胰腺炎或术后病理提示有胰腺炎者22例，占19.1%，既有胰腺炎又有糖尿病病史4例，占3.5%。

2.1.3 初诊原因 即患者最初就诊原因。腹痛为初诊原因的有53例，占46.1%，黄疸35例，占30.4%，腹胀15例，占13.0%，腰背痛5例，占4.3%，消瘦3例，占2.6%，恶心、呕吐2例，占1.7%，无症状即体检发现者2例，占1.7%。

2.1.4 家族史 本组病例中，有胰腺癌家族史者4例，占3.5%，无家族史111例，占96.5%。

2.1.5 肿瘤部位 胰头癌90例，占78.3%，胰体尾癌18例，占15.7%，全胰癌7例，占6.1%。

2.1.6 肿瘤大小 直径d≤2 cm的肿瘤患者有4例，占3.5%；2＜d≤5 cm 76例，占66.1%；5＜d≤8 cm 31例，占27.0%；d＞8 cm 4例，占3.5%。

2.1.7 肿瘤TNM分期 TNM I期的有4例，占3.5%；Ⅱ期33例，占28.7%；Ⅲ期58例，占50.4%；Ⅳ期20例，占17.4%。

2.1.8 肿瘤周围侵犯 肿瘤周围有侵犯的有88例，占76.5%；无侵犯的有27例，占23.5%。

2.1.9 远处转移 远处有转移30例，占26.1%；无转移85例，占73.9%。

2.1.10 治疗方法 行根治性切除40例，占34.8%；姑息性切除63例，占54.8%；介入治疗9例，占7.8%；全身化疗1例，占0.9%；开关术2例，占1.7%。

2.1.11 肿瘤标记物 CA199升高者98例，阳性率为85.2%；CEA升高者59例，阳性率为51.3%。

2.1.12 病理类型 在获得病理的103例患者中，全部为胰腺导管腺癌。

2.1.13 生存时间 115例患者，中位生存期18.83± 14.66个月，最短为1个月，最长为60个月，见表2。

表1 115例胰腺癌患者临床相关因素资料

表2 115例胰腺癌患者中位生存时间

2.2 临床相关因素的单因素方差分析和多因素分析结果 为了研究胰腺癌预后与各个临床相关因素之间的关系，我们根据胰腺癌患者的性别、既往史、初诊原因(包括腹痛、腰背痛、黄疸、消瘦、腹胀、恶心呕吐、体检发现)、有无糖尿病胰腺炎病史、肿瘤家族史、肿瘤部位、肿瘤大小、临床TNM分期、胰周侵犯、远处转移、治疗方法(根治性切除、姑息手术、介入治疗、全身化疗、开关术)、CA19-9与CEA是否异常等进行分组，比较各组胰腺癌患者预后，进行单因素统计分析。分析结果如表3所示。结果显示，胰腺癌患者的预后与性别、糖尿病史、胰腺炎病史、肿瘤家族史、肿瘤部位、CA19-9是否异常无明显相关(P＞0.05)；而与初诊原因、肿瘤大小、临床TNM分期、胰周侵犯、远处转移、治疗方法、CEA是否异常有关(P＜0.05)。其中初诊原因、肿瘤分期、胰周侵犯、远处转移、治疗方法与预后关系最密切(P＜0.01)。初诊原因中，体检发现、消瘦患者较其他初诊原因者具有更长的生存期(P＜0.05)，见表4。在肿瘤大小与生存期的统计研究中，d≤2cm的肿瘤患者，较其余3组生存期更长(P＜0.05)，见表5。临床TNM分期中，Ⅰ期、Ⅱ期患者较另外两组有更长的生存期(P＜0.05)，见表6。

3 讨论

近20年来，世界范围内胰腺癌发病率呈上升趋势，中国的发病率正在迅速增加[3]。近10年来，虽然胰腺癌的治疗取得了很大进展，尤其像吉西他滨等一些新的化疗方案已经用于临床，但是胰腺癌的中位生存期在近30年无明显变化。早期发现困难、手术切除率低仍是胰腺癌面临最紧迫的问题。当前胰腺癌的基础研究，尤其是针对靶向治疗的基础研究陷入瓶颈，很难有突破性的药物出现。我们认为，把胰腺癌的研究重点应该放在预防和早期发现上，加深对胰腺癌临床特征的认识，准确把握胰腺癌临床相关因素特征与预后的关系，选择有针对性的治疗，减轻家庭与社会负担。本课题选择了与胰腺癌发生、发展及预后可能有密切关系的临床相关因素，进行单因素和多因素分析，取得了一些积极的、有指导性的结论。

表3 不同临床相关因素与胰腺癌预后关系的单因素分析

表4 不同初诊原因与中位生存时间关系

表5 不同肿瘤大小与中位生存时间关系

表6 不同临床分期与中位生存时间关系

3.1 预后与性别、糖尿病史、胰腺炎、肿瘤家族史、肿瘤部位的关系 本组研究显示，胰腺癌患者的预后与性别、糖尿病史、胰腺炎病史、肿瘤家族史、肿瘤部位无明显相关(P＞0.05)，如表1所示。在2013版的胰腺癌NCCN指南中，未将性别列为胰腺癌的危险因素。本研究发现，115例患者，男∶女为1.21∶1，男性中位生存时间17.79个月，女性为20.08个月，男、女生存期无显著差别。考虑男性吸烟率高于女性，而吸烟又是胰腺癌独立危险因素[4]，男性发病率略高于女性是可能的。所有患者年龄在36～92岁之间，发病年龄集中于55～68岁，平均年龄（62.3±10.38）岁，提示老龄化可能是胰腺癌高发的主要原因之一[5]。在既往病史中，胰腺癌与糖尿病的关联性非常复杂，而最近的研究显示，胰腺癌与糖尿病有确切的相关性[6]。本研究显示，有或突发糖尿病病史27例，占23.5%，与非糖尿病的胰腺癌患者生存期无差别。慢性胰腺炎长期以来被认为是胰腺癌的危险因素[7]。最近的一项研究证实，自身免疫性胰腺炎可能与胰腺癌具有更密切的关系[8]。本研究显示，既往有或术后病理证实胰腺炎者22例，占19.1%，与非胰腺炎的胰腺癌患者生存期无显著差别。真正的家族遗传胰腺癌非常罕见，遗传易感性可能占到胰腺癌患者5%～10%，家族中过多胰腺癌病例也是一大高危因素[9]。本组病例中，有胰腺癌家族史者4例，占3.5%，生存期与无家族史病例无显著差别。胰腺癌好发于胰头部，可能与胰头解剖位置及更易接触肠道细菌有关。本组病例中，胰头癌占78.3%，胰体尾癌占15.7%，全胰癌7例，占6.1%，与国内一项权威的回顾性研究结果基本一致[10]。统计显示，不同部位胰腺癌生存期无显著差别。本组所有患者均为胰腺导管腺癌，提示胰腺癌的病理类型具有高度的单一性。上海350例胰腺癌病理特征分析，导管腺癌89.0%，其余少见有胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺导管内乳头黏液性肿瘤、实性假乳头肿瘤、黏液性囊腺癌等[11]。

3.2 CA19-9、CEA与预后的关系 已有许多肿瘤相关抗原与胰腺癌相关，目前使用最广泛的肿瘤标记物包括癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA19-9）。CA19-9通常在胰腺和肝胆系统疾病以及很多恶性肿瘤中表达并脱落，因此没有肿瘤特异性。在有症状的胰腺癌患者中CA19-9的敏感度和特异性为80%左右，但CA19-9对胰腺癌的筛查意义不大[12]。文献报道[13]CAI9-9在诊断胰腺癌的临床应用中敏感性明显高于CEA。本组病例CA19-9阳性率85.2%，明显高于CEA阳性率51.3%。本研究结果显示，CA19-9水平是否异常与胰腺癌生存期无显著差别(P＞0.05)；这可能与CA19-9的相对特异性低有关，提示术前CA19-9水平高低并不能作为胰腺癌预后的评判指标。CEA水平是否升高与预后明显相关(P＜0.01)，而且CEA升高的胰腺癌患者比CA19-9组患者预后更差(P＜0.05)，可能是因为肿瘤已为进展期，随着肿瘤体积的增大，CEA水平亦增高。因此检测患者血清CEA可评价胰腺癌疾病进展程度，这与最近的一项国外研究结论一致[13]。

3.3 胰腺癌预后与初诊原因、肿瘤大小、胰周侵犯、远处转移、临床分期的关系 胰腺癌初诊原因以腹痛及黄疸最常见，其余包括上腹不适、食欲不振、乏力、消瘦、腰背痛、腹胀、腹块、腹泻、皮肤瘙痒等。体检亦是极少部分胰腺癌患者的初诊原因。本组研究发现，胰腺癌常见症状依次为：腹痛、黄疸、腹胀、腰背痛、消瘦、恶心呕吐、体检。初诊原因为消瘦及体检的胰腺癌患者预后明显好于其他初诊原因者（P＜0.001），尤其是体检患者生存期达到52.5个月，提示体检患者预后好与能早期发现肿瘤，手术根治性切除后复发率低有关，所以定期体检是改善胰腺癌预后的关键因素之一。其余初诊原因者之间生存期无显著差别，腰背痛患者的生存期只有12.8个月，这可能与肿块已较大，周围侵犯严重，与后腹膜粘连，手术切除率低等有关。胰腺癌的临床分期与肿瘤大小、胰周侵犯和远处转移关系密切。随着肿瘤逐渐进展，胰周出现侵犯和远处出现转移，胰腺癌的生存期逐渐缩短，从Ⅰ期的41个月，Ⅱ期的27.12个月，到Ⅲ期的15.09个月和Ⅳ期的11.55个月，统计显示胰周有侵犯的患者中位生存期只有15.47个月，明显低于无侵犯的29.78个月；远处有转移的患者中位生存期为11.57个月，远远低于无转移的21.39个月；肿块＞8 cm患者，生存期只有8.25个月，远远低于其余肿瘤大小。提示胰周侵犯、肿块大小和远处有无转移均是胰腺癌预后的独立危险因素，也进一步说明TNM临床分期是判断胰腺癌预后的最可靠指标。

3.4 治疗方法与预后的关系 手术根治性切除是目前唯一能根治胰腺癌的治疗方法，但80%以上的患者在诊断时已经无法通过手术切除治愈[14]。本组资料显示，行根治性切除患者占34.8%，中位生存期为30.95个月，姑息性切除占54.8%，中位生存期为13.16个月，根治性切除预后明显好于姑息性切除(P＜0.01)，提示根治性切除亦是胰腺癌预后最关键因素之一。介入治疗占7.8%，中位生存期为7.89个月，全身化疗占0.9%，中位生存期为15个月，开关术占1.7%。生存期为6个月。介入治疗、全身化疗、开关术患者所占比例小，统计意义不大。

综上所述，胰腺癌的预后与初诊原因、肿瘤大小、临床分期、胰周侵犯、远处转移、治疗方法、CEA是否异常有关。其中初诊原因、肿瘤分期、胰周侵犯、远处转移、治疗方法与预后关系最密切。早期发现、根治性手术治疗是改善胰腺癌预后最关键因素。

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（收稿：2013-10-20 修回：2013-12-22）

（责任编辑 崔乃强）

Analysis of Clinical Characteristics and Prognosis of Pancreatic Carcinoma

MA Shao-jun，KONG Di.Postgraduate School of Tianjin TCM University,Tianjin,（300050）,China.

Objective To study the relationship between clinical pathological factors and prognosis of pancreatic carcinoma.MethodsComplete clinical material of 115 patients with pancreatic carcinoma was enrolled in this retrospective study for purpose of prognosis analysis.All the factors were studied by statistical method of univariate and multivariate(Cox'S model)analysis.ResultsThe prognosis of patients with pancreatic carcinoma was not significantly correlated with the sex,history of diabetes and of pancreatitis,family historyofcarcinoma,tumor location and the levelof CA19-9(P＞0.05);While the first symptoms,tumor size,clinical stages,peripancreatic invasion,distantmetastasis,treatment methods and the level of CEA were significantly correlated with prognosis(P＜0.05); among them the first symptoms,tumor stages,pancreatic invasion,distant metastasis and treatment methods were the most closely related(P＜0.01).ConclusionEarly detection and radical surgery are the most critical factors in improving the prognosis of pancreatic carcinoma,TNM clinical stage is the most important factor to judge the prognosis of pancreatic carcinoma.The level of serum CEA can be used to evaluate pancreatic carcinoma progression.

Pancreatic carcinoma;clinical characteristics;prognosis

R735.9

A

1007-6948(2014)01-0011-06

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.01.003

1.天津中医药大学研究生院（天津 300193）

2.天津市南开医院（天津 300100）

孔 棣，E-mail：13512005853@126.com