食管癌药物治疗研究概述及临床药学监护

冯立宁，武智聪(综述)，苏喜改，焦 玲(审校)(河北省石家庄市第一医院药学部临床药学室，河北 石家庄 050011)

·综述·

食管癌药物治疗研究概述及临床药学监护

冯立宁，武智聪(综述)，苏喜改，焦 玲(审校)
(河北省石家庄市第一医院药学部临床药学室，河北 石家庄 050011)

食管肿瘤；药物疗法；综述文献

作为全球恶性肿瘤发病率第5位、病死率第4位的食管癌，在我国的发病及病死例数则占了世界一半以上，根据最新的《2012中国肿瘤登记年报》显示，癌症也呈现地域化特点，其中食管癌在河北、河南中原地区高发，太行山区是全国食管癌发病率、病死率最高的2个主要集中地区之一。而在食管癌组织学类型上，相比欧美国家50%以上的腺癌，我国则有超过80%食管癌患者为鳞状细胞癌[1]。面对越来越多种类的化疗药物，选择准确合理的治疗方案并进行有效的药学监护成为当前研究的热门，因此本文就食管癌药物治疗研究进展及相关的临床药学监护综述如下。

1 食管癌药物治疗研究进展

临床应用手术、化疗及放疗等相结合的综合治疗模式治疗食管癌基本上已经成为共识，NCCN指南推荐的综合治疗模式为术前行新辅助放化疗，再手术，针对手术后有高危因素患者可再行术后辅助治疗，针对不能手术者可行根治性放化疗[2]。根据我国食管癌规范化诊治指南，将食管癌化疗分为姑息性化疗、新辅助化疗、辅助化疗。现分别对其进行综述。

1.1 姑息性化疗：多数食管癌患者诊断时已是晚期，且常出现吞咽困难、疼痛、贫血、体质量下降等躯体症状及焦虑、抑郁等心理精神问题。因此，对于可耐受的患者，化疗在食管癌的综合治疗中占有重要地位，其作为姑息性措施，可以缓解临床症状，提高患者生存质量，延长生存期。

为了观察姑息性化疗在治疗晚期食管癌方面的临床疗效，对照组采用顺铂单药化疗，观察组采用顺铂联合5-氟尿嘧啶化疗，结果显示经治疗后观察组有效率高于对照组[3]。表明单药有效率相对较低，但也相对不良反应较小。根据国内外指南推荐常以顺铂为基础联合用药。赵玉林等[4]对常用一线联合化疗方案进行了总结，顺铂联合紫杉醇，此方案不良反应较小，大多数患者能够耐受；联合吉西他滨方案结果分析表明其治疗鳞癌效果好于腺癌且不良反应较小；此外，尚有一些不含顺铂的联合化疗方案，但数据显示顺铂仍然是治疗晚期食管癌化疗方案中首选的基础联合用药。

一线化疗后疾病进展一般状况良好的患者仍需要接受二线治疗。刘晨晖等[5]对食管癌的二线化疗方案进行总结，指出二线化疗的方案选择应更为慎重，用药以单药为主如吉西他滨、奥沙利铂、伊立替康、多西紫杉醇，不推荐不良反应较大的联合化疗。

1.2 新辅助化疗(术前)：孟凡路等[6]和田永京[7]研究显示，与单纯手术比较，食管癌术前行新辅助化疗能明显提高手术根治性切除率，可以延长患者术后生存期和提高患者生存质量。同时研究[8]表明中晚期食管癌术前新辅助化疗结合手术治疗能显著提高老年患者根治性手术切除率。对于术前新辅助放化疗，一项研究[9]表明，多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶耐受性相对较好，且治疗总有效率高。

1.3 辅助化疗(术后)：术后辅助化疗是食管癌综合治疗的重要组成部分。黄伟钊等[10]通过Meta分析评价术后辅助化疗在局部晚期食管癌治疗中的价值，结果表明食管癌根治术后患者行辅助化疗能改善患者术后3年生存率。

1.4 靶向治疗药物：靶向药物主要的靶点有表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)等。

作用于EGFR靶点代表药物有吉非替尼、厄洛替尼等，其作用机制为小分子化合物竞争ATP，阻止EGFR的磷酸化及下游信号反应；此外，还有西妥昔单抗，其作用机制为单克隆抗体与EGFR胞外段结构域结合，竞争拮抗自身配体，从而阻止EGFR活化。作用于VEGFR靶点代表药物为索拉非尼、舒尼替尼，其作用机制为小分子化合物与VEGFR特异性结合，阻止自身配体的结合，从而抑制肿瘤血管生成[11]。作用于VEGF靶点代表药物为贝伐单抗，Shah等[12]通过选取先前未治疗的转移性胃食管腺癌患者，评价多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶改良方案联合贝伐单抗治疗晚期胃食管癌的疗效和安全性，结果表明联合贝伐单抗治疗晚期胃食管腺癌疗效明显，可耐受。

1.5 其他：除化疗药物外，中药也可作为辅助治疗药物对患者进行治疗，如使用清热解毒、养阴生津、活血化瘀、扶正固本等类中药一方面可以提高放疗的敏感性，另一方面还可以减轻由于放化疗对患者机体所产生的损伤，从而更大地提升患者生存质量[13]。

2 食管癌临床药学监护

随着医院药学的发展，临床药学工作也在不断深入与普及，针对肿瘤患者，由于抗肿瘤药物不仅可以杀灭肿瘤细胞还可损害正常细胞，导致不良反应发生，阻碍临床疗效，因此其临床药学监护就更为重要。临床药师应针对食管癌的发病特征，掌握抗食管癌药物常见的不良反应及防治措施；协助医生针对患者选择个体化的化疗方案；跟踪观察并尽力减小药物不良反应的发生；同时做好对患者的用药教育以及主治医生和护理人员的相关药物指导。

2.1 参与治疗方案的制定：化疗药物种类繁杂、化疗方案众多，针对不同的食管癌患者要制定个体化治疗方案，如选择不同的化疗方案，选择不同的使用剂量。这就相应的要求我们临床药师应全面地掌握药物相关内容如药理药效、配伍禁忌、用法用量等，才能更好地协助临床合理用药。

食管癌是常见的消化道肿瘤，化疗方案中多含有铂类药物，如顺铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶方案，因顺铂的消化道毒性很大，食管癌患者多不能耐受。临床药师建议将顺铂换成奈达铂，奈达铂的抗癌作用机制与顺铂相同，均通过抑制肿瘤细胞DNA复制从而产生抗肿瘤活性。药效学研究[14]显示，奈达铂治疗效果与顺铂相近，对多种肿瘤细胞株有效且对部分耐顺铂的细胞株有抑制作用，对比之前含有顺铂的化疗方案肾毒性和消化道不良反应较低，引起的胃肠道反应包括恶心、呕吐、食欲减退等发生率也均有明显降低，相对于食管癌患者表现出较好的耐受性。

2.2 化疗药物使用的监测：①化疗药物储存监测，很大一部分药物需遮光、密闭、于阴凉处保存，配置后的药物应及时使用。②化疗药物配制浓度的监测，临床药师应给护士提供正确的化疗药物配置浓度与溶媒溶解稀释使用方法。③化疗药物给药顺序监测，指导护士合理安排化疗药物输注次序，建议先用周期非特异性药物，后用周期特异性药物；使用非顺序依赖性化疗药物时，静脉尚未损伤，药物对静脉引起的不良反应较小，应先用对组织刺激性较强的药物，后用刺激性小的药物[15]。④控制化疗药物输注时间，提醒护理人员紫杉醇、奈达铂的输注时间要求不低于60min。

2.3 针对患者的用药教育：希波克拉底曾说过能治疗病痛的两大武器分别为药物与语言，临床药师应根据患者的病情及时开展用药教育，尤其是对于癌症患者，相互之间的语言交流的是不可或缺的。

食管癌其典型症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下，临床药师对能够进食的患者应教育其选择高蛋白、高热量、富含维生素且较好下咽的饮食以补充营养，针对不能进食的患者应告知其输注营养素的重要性，使患者保证机体处于良好状态，坚持完成化疗的全部疗程。

肿瘤患者是特殊的人群，为了提高患者的用药依从性，临床药师应根据食管癌患者的相应病情特点进行用药教育，让患者及时了解化疗的特殊性并积极配合治疗，以期更大限度地提升患者的治愈指数与生存质量。选定化疗方案后，为避免患者产生紧张情绪，一些用药现象应提前告知患者，如表柔比星、柔红霉素用药后1～2d可出现尿液红染，服用铋剂后会出现黑便[16]；由于化疗药物多具有强刺激性及细胞毒性，静脉滴注时如漏出血管外易造成疼痛且可能造成组织坏死，因此多选用中心静脉方式输入，临床药师对患者从药物作用的角度进行讲解后，患者多会打消疑惑、顾虑，更易于接受中心静脉置管的方式，告知患者在静注过程中不得随意调控滴速，以防止药物不良反应的出现，同时注射部位如有疼痛、渗出等异常情况时，要及时通知医护人员。临床药师应详尽告知患者化疗药物可能带来的不良反应如血象下降、肢体麻木、腹泻便秘等，使患者能够正确对待；告知患者化疗药物对机体免疫系统与血液系统的不良影响作用，会导致机体抵抗力显著下降，应注意尽量避免感染，按时复查。

2.4 化疗药物不良反应的防治：抗肿瘤药物的常见不良反应包括全身反应和局部反应，全身反应表现为血液系统、心脏系统、消化系统、呼吸系统毒性以及神经毒性、变态反应等，常见的不良反应有骨髓抑制、心律失常、恶心呕吐、腹泻便秘、急性呼吸衰竭、肝肾损害等；局部反应主要表现为给药部位静脉炎等。

针对长春新碱、丝裂霉素等具有骨髓抑制作用的抗肿瘤药物，应多注意观察血象变化，注射重组人粒细胞刺激因子等相应对症治疗，并告知患者下一次化疗周期前检查血液指标必须达标。针对阿霉素、柔红霉素等具有心脏毒性的抗肿瘤药物，可延长阿霉素滴注时间，辅以洋地黄、利尿剂治疗，并注意低盐饮食、保证休眠等。针对如顺铂、甲氨蝶呤等产生肾损害的化疗药物，为减轻肾脏损害可通过给予利尿剂增加尿量降低肾小管中药物浓度。针对环磷酰胺、氟脲嘧啶等产生肝损害的抗肿瘤药物，可给予护肝药物，同时应密切监测患者肝功能，严重肝损伤患者应停止化疗并进行排毒保肝治疗[14,16]。

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(本文编辑：刘斯静)

2013-09-16；

2013-12-27

河北省医学科学研究课题(20130296)

冯立宁(1973-)，女，河北石家庄人，河北省石家庄市第一医院主管药师，理学学士，从事临床药学研究。

R735.1

A

1007-3205(2014)06-0742-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.06.048