设有安慰剂组的多臂非劣效临床试验定量数据的假设检验方法*

哈尔滨医科大学卫生统计学教研室 李路路 侯 艳 吴 莹 李 康

非劣效临床试验是指在容许的范围内，证明试验药物的疗效不低于标准阳性对照药物疗效的试验研究。常用的非劣效试验有两臂和三臂试验，其中两臂试验包括试验组(E)和阳性对照组(R)；三臂试验在此基础上另加一安慰剂组(P)，目的是防止出现生物爬行现象(bio-creep)[1]，并可以同时看出阳性对照组是否优于安慰剂组以及其效应大小，是一种最优的非劣效试验设计。ICH指导原则和EMEA/CPMP都推荐使用三臂(three-arm)试验的设计方法[2-5]。然而，对于具有多个试验组的非劣效临床试验，目前尚缺乏合适的统计检验方法，对此Kwong等给出了三种统计检验方法[6-7]，本文介绍这方面的内容，目的是将三臂非劣效性临床试验推广至多臂研究中，使研究设计更加灵活，提高试验效率。

单步检验方法

在多个试验组中，假设非劣效临床试验服从固定效应模型，其主要终点指标服从下式：

Xij=μi+εij，i=E1,E2，…Ek,R,P,j=1,2,…,ni

(1)

其中，Xij表示第j个受试对象在第i种处理因素下的效应，R和P分别表示阳性对照和安慰剂对照，μi表示第i种处理方式的平均效应，εij表示随机误差，且εij～N(0,σ2),σ2未知，ni表示第i处理组的样本例数。此时的检验假设为

H0l:μEl≤μR-M2；H1l:μEl>μR-M2，l=1,2,…,k

H0R:μR≤μP+M1；H1R:μR>μP+M1

(2)

其中M1是给定的阳性对照药相对安慰剂的效应量，M2是能够允许的最大非劣效界值Δ值，且M1≥M2=fM1，0

(3)

在H0l(l=1,…,k)和H0R同时成立条件下，k+1个检验统计量TE1,…,TEk,TP服从自由度为N-k-2(N为各组总的例数)、相关矩阵为∑的多元t分布。其中∑为

(4)

P(TE1

(5)

对于某一治疗组EI∈E相对于阳性对照组R的非劣效检验，如果同时拒绝H0l和H0R，则可以说明此治疗组El非劣效于阳性对照药R。当k=1时，则转化成三臂非劣效临床试验。根据公式(5)，编制R程序。表1给出检验水平为0.05时的界值ck,v,∑[6]。

表1 多臂非劣效单步检验方法的ck,v,∑界值表(α=0.05)

逐步检验方法

前面介绍的方法是单步过程，即KSS[6]过程。在检验过程中，单步过程的检验效能比逐步递增的检验效能低。为此，下面介绍逐步递增的检验方法在多臂非劣效临床试验中的应用。

1.SU1过程

此过程的基本思想是将k+1个零假设检验当做一部分进行检验，而不单独检验阳性对照药的优效性。这种方法是Dunnett 和Tamhane SU[8]单侧检验过程的简单应用。具体过程如下，首先对KSS[6]过程得到的检验统计量TE1,…,TEk,TP排序，得到排序检验统计量T(1)<…

现记θ=(θ1,…,θk+1)，其中θl=μE1-μR+M2,l=1,…,k,θk+1=μR-μP-M1。对于任意θm对应的零假设如果成立，则有θm=0；否则，θm>0。假设此检验过程有s个零假设成立，则此过程对应的总体Ⅰ类错误为

Pθs[(T(1),…,T(s))<(c1,…,cs)]=1-α

(6)

其中，s=1,…,k+1，T(1),…,T(s)分别对应零假设H0(1)，…，H0(s),c1=tα，f,tα，f是自由度为f的t分布上的α百分位数。

(7)

下面利用SU1[7]方法检验零假设H0(1),…,H0(s)。如果t(1)ci,i=m≤k+1。此时，还没有充分的理由拒绝零假设H0(1)，…,H0(m-1),但可以拒绝零假设H0(m),…,H0(k+1)。如果t(i)

表2 多臂非劣效检验SU1方法的(c1,…,c8)界值表(α=0.05)

2.SU2过程

在进行非劣效临床试验的检验过程中，虽然可以利用KSS[6]过程和SU1[7]过程进行分析，但是对于上述两种方法，并没有区别阳性对照药优效性检验和其它k个非劣效假设检验。为了证明阳性对照药优效性检验的重要性，并且使检验过程更加的灵活，这里给出第三种检验过程，即SU2[7]过程。

设θs-为零假设中有s个成立，且这s个零假设均为非劣效零假设；θs+为零假设中有s个成立，且其中一个为阳性对照药的优效性假设。由SU2[7]的基本原理可以更好地理解阳性对照药优效性检验的重要性，因此可以对其进行不同程度的调整。阳性对照药的优效性检验在非劣效临床试验中是非常重要的，因此在进行SU2[7]检验的第一步是决定阳性对照药优效性检验的误差占总体Ⅰ类错误比例为多少。对应的阳性对照药优效性检验的界值可以由下面的等式获得：

(8)

第一步：检验灵敏度假设H0,k+1是否成立，如果tk+1

Pθ2+[(T(1)

(9)

然后再根据下面的公式求得其他的临界值d2,…,dk：

Pθs+1+[(T(1),…,T(s))<(d1,…,ds)∩(Tk+1

(10)

如果得出阳性对照药优于安慰剂，则非劣效界值可以从下面的等式中获得：

(11)

其中s=2,…,k。上述计算过程较为复杂，Kwong等给出了在α=0.05和а=0.01两种检验水准的d界值表，对此可以参考有关文献[7]。

实际中，当阳性对照药优效性检验没有统计学意义时，研究者可能对k个非劣效假设检验不感兴趣，为了使检验效能最大或者使总的样本量最小(尤其是减少安慰剂组的样本量)，此时应当令r=1。如果一项临床研究是预试验研究，研究者想要获得关于k个非劣效假设检验的结果，则可以令r=2或r=k+1，那么当灵敏度假设检验H0,K+1不成立时，仍然可以利用SU2[7]进行非劣效检验。通过此过程，可以给未来试验研究提供有价值的信息。

参 考 文 献

1.吴莹,侯艳,李康.三臂非劣效临床试验的评价方法.中国卫生统计,2013,30 (1): 127-130.

2.ICH E10: Choice of control group in clinical trials (CPMP/ICH/364/96): The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products,2000.

3.Committee for medicinal products for human use (CHMP).Guideline on the choice of the non-inferiority margin: EMEA/CPMP/EWP/.2005.

4.FDA: Draft guidance for industry on non-inferiority clinical trials: Food and Drug Administration.HHS,2010.

5.CPMP: Points to consider on biostatistical/methodological issues arising from recent CPMP discussions on licensing applications choice of delta: Concept Paperon the development of a Committee for Proprietary Medicinal Products,1999.

6.Kwong KS,Cheung SH,Hayter AJ,et al.Extension of three-arm non- inferiority studies to trials with multiple new treatments.Stat Med,2012,31 (24): 2833-2843.

7.Kwong KS,Cheung SH,Hayter AJ.Step-up procedures for non-inferiority tests with multiple experimental treatments.Statistical Methods in Medical Research,2013.

8.Dunnett CW,Tamhane AC.A step-up multiple test procedure.J Am Stat Assoc,1992,87 (417): 162-170.

9.Kwong KS,Liu W.Calculation of critical values for Dunnett and Tamhane′s step-up multiple test procedure.Statistics and Probability Letters,2000,49 (4): 411-416.