巨噬细胞参与颅内动脉瘤发病机制的研究进展

梅其勇，白如林，黄承光，孙克华，侯立军

巨噬细胞参与颅内动脉瘤发病机制的研究进展

梅其勇1,2,3，白如林1,2,3，黄承光1,2,3，孙克华1,2,3，侯立军1,2,3

颅内动脉瘤是颅内动脉壁病理性局限性扩张产生的瘤样突起，是造成自发性蛛网膜下腔出血的最常见原因。在我国脑血管意外中，仅次于脑缺血性疾病和高血压脑出血。确切的颅内动脉瘤发病率目前尚属未知。颅内动脉瘤的发病机制目前并无定论，通常认为是由遗传因素、血流动力异常以及后天退行性变等多种因素综合作用的结果，其中血流动力学异常引起的剪切力和炎症被认为是颅内动脉瘤病理生理过程的关键因素。研究证实，动脉瘤壁中的炎性细胞浸润主要有单核巨噬细胞，且可以分泌多种炎性因子以及活性物质，削弱或者破坏动脉瘤壁。本文对巨噬细胞的浸润、巨噬细胞分泌的炎症因子及巨噬细胞的趋化因子在颅内动脉瘤发病机制中的作用作一综述。

巨噬细胞；颅内动脉瘤；肿瘤坏死因子；金属蛋白激酶

shczyyns@163.com

颅内动脉瘤（intracranial aneurysm，IA）是颅内动脉壁病理性局限性扩张产生的瘤样突起。是造成自发性蛛网膜下腔出血的最常见原因。在我国，颅内动脉瘤在脑血管意外中的发病率仅次于缺血性脑卒中和高血压脑出血。颅内动脉瘤确切的发病率目前尚属未知，2011年，Vlak MH等[1]发表于Lancet Neurology的一篇荟萃分析提示颅内动脉瘤的发病率在不同国家和人种中存在差异。国际未破裂颅内动脉瘤协作组（ISUIA）公布颅内动脉瘤破裂风险与动脉瘤的大小、部位及有无蛛网膜下腔出血病史等因素相关，其中无自发性蛛网膜下腔出血病史、直径＜7mm、部位在前循环的动脉瘤破裂风险相对较低[2]。破裂及未破裂的颅内动脉瘤在尸检中的发病率为16%[3]，但根据Pakarinen[4]的报道，破裂出血的比率仅为1.03/(万人·年)，即相当大一部分人群存在动脉瘤但终生未破裂。但由于颅内动脉瘤破裂后较高的致死率和致残率，社会危害大，积极研究颅内动脉瘤的发病机制具有重要的临床意义和社会价值。

颅内动脉瘤的发病机制目前尚未明确，通常认为是由遗传因素、血流动力异常以及后天退行性变等多种因素综合作用的结果，其中血流动力学异常引起的剪切力和炎症被认为是颅内动脉瘤病理生理过程的关键因素。研究证实，动脉瘤壁中有炎性细胞浸润，主要是单核巨噬细胞，且可以分泌多种炎性因子及活性物质，削弱或破坏动脉瘤壁。目前国际上对巨噬细胞在颅内动脉瘤发病机制中的研究已经展开，本文综述如下。

1 巨噬细胞在颅内动脉瘤形成机制中的作用

由遗传因素或后天其他因素导致的血流动力学异常，激活敏感的血管内皮细胞，并释放出大量一氧化氮，通过使脑血管扩张以减少脑血管壁的切应力，但这一过程也损伤了保护血管壁的天然屏障—血管内皮细胞[5]。Virchow[6]最早提出颅内动脉瘤的形成与炎症密切相关，在此基础上，Kosierkiew icz等[7]发现颅内动脉瘤不论是否破裂，都存在炎症细胞浸润，且炎性浸润发生在破裂之前；同时，通过镜下观察发现在纤维组织增生明显的部位有大量T淋巴细胞和单核巨噬细胞聚集。这些细胞可释放促炎因子，包括白细胞介素、肿瘤坏死因子、纤维蛋白酶、金属蛋白激酶等。Yasuhisa等[8]在动脉瘤小鼠模型中亦发现颅内动脉瘤中大量炎症细胞浸润，而去除了巨噬细胞小鼠的颅内动脉瘤发生率大大降低，证实巨噬细胞在颅内动脉瘤形成机制中具有重要的作用。

2 巨噬细胞分泌的炎性介质在颅内动脉瘤形成机制中的作用

巨噬细胞在颅内动脉瘤形成过程中主要通过分泌相关炎性介质诱导颅内动脉瘤形成。这些炎性介质通常包括肿瘤坏死因子、金属蛋白激酶、其他蛋白激酶等，其中以肿瘤坏死因子和金属蛋白激酶的研究较为重要。

2.1 肿瘤坏死因子在颅内动脉瘤形成机制中的作用

肿瘤坏死因子主要由巨噬细胞和淋巴细胞分泌，通过上调急性期蛋白的合成，促进炎性细胞进入动脉瘤壁介导炎性反应。肿瘤坏死因子α是免疫细胞产生的关键免疫活性物质，在颅内动脉瘤组织中表达水平显著上升，刺激活化血管内皮细胞，并可以刺激免疫细胞产生白介素（IL-1）等炎症因子[9]。

肿瘤坏死因子α可以增加血脑屏障通透性，使相应的炎症细胞可以更容易进入受损部位，破坏血管内弹力层、内皮细胞和平滑肌细胞，导致颅内动脉瘤形成[10]。此外，肿瘤坏死因子也可以诱导内皮细胞表达细胞间粘附分子-1等粘附分子，促进免疫细胞粘附于血管内皮，进一步破坏血管壁，从而导致颅内动脉瘤形成并扩大。特异性抑制肿瘤坏死因子α的表达则可以使颅内动脉瘤的发病率下降，证实肿瘤坏死因子是颅内动脉瘤形成过程中一个重要的因素[11]。

2.2 金属蛋白激酶在颅内动脉瘤形成机制中的作用

Brott等[12]发现在人颅内动脉瘤壁内金属蛋白激酶MT1-MMP（matrixmetalloproteinases）、MMP-2、MMP-9 活性显著增强。这种酶是一组以破坏细胞外基质的锌和钙依赖性蛋白溶解酶，在人体内主要由内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和巨噬细胞产生，主要功能是降解细胞外基质的胶原蛋白、弹性蛋白和非胶原糖蛋白，参与细胞外基质的重塑，继而破坏动脉胶原纤维结构，削弱和破坏动脉管壁的完整性[13]。目前认为与颅内动脉瘤关系密切的有 MMP-2、MMP-9等。

Kim等[14]对在人体颅内动脉瘤标本中发现，动脉瘤壁上MMP-9表达明显升高，而在血浆和对照组颞浅动脉中则正常，认为MMP-9与颅内动脉瘤的发生有关。同样，动脉瘤局部组织内MMP-2的表达水平也明显高于对照组[15]。Todor等[16]通过对60例颅内动脉瘤患者的血浆做酶谱分析，发现一个相对恒定的相对分子质量为72 000的明胶带，后证实该物质为未激活的MMP-2的前体。Chayte和Lew is[17]发现动脉瘤壁III型胶原的转录和翻译水平比对照组增加3倍，说明明胶酶（MMP-2、MMP-9）水平增加引发细胞外基质的降解，参与颅内动脉瘤的形成。以上的研究能证实MMP-2、MMP-9与颅内动脉瘤有关，但不能揭示两者之间的因果关系。Tomohiro等[18]通过使用免疫组化法和RT-PCR在大鼠脑动脉瘤模型中发现，MMP-2和MMP-9均在动脉瘤壁的早期即出现高表达，使用选择性MMP-2和MMP-9的抑制剂后，大鼠模型动脉瘤的发生率大大降低，说明巨噬细胞来源的MMP-2和MMP-9是颅内动脉瘤形成的一个关键因素，提出了针对炎症的治疗可能是预防颅内动脉瘤形成的首选方案，而MMP-9和MMP-2则可以作为脑动脉瘤的治疗靶点。其他的MMP家族成员的研究也有报道，较早期发现MT1-MMP在颅内动脉瘤中表达也有升高，但研究并未深入。而通过敲除MMP-12的颅内动脉瘤大鼠模型实验则证明MMP-12敲除后动脉瘤的发病率并没有明显下降，因此暂时没有促进颅内动脉瘤形成的证据[8]。

3 巨噬细胞的趋化因子在颅内动脉瘤形成机制中的作用

另一研究方向是单核巨噬细胞的趋化因子（monocyte chemoattractantprotein，MCP），其中以MCP-1的研究最为深入。MCP-1属于趋化因子C-C家族成员，是单核巨噬细胞的强效趋化因子，由76个氨基酸残基构成一条蛋白单链[19]。MCP-1对单核巨噬细胞、T淋巴细胞均有趋化作用，同时可以促进组胺释放，但是对其他免疫细胞如中性粒细胞无明显趋化作用[20]。在颅内未破裂和破裂的动脉瘤壁中已经证实成纤维细胞、血管内皮细胞的MCP-1高度表达，而且附壁血栓中的内皮细胞和成纤维细胞也强烈表达MCP-1，说明颅内动脉瘤中MCP-1的高表达与颅内动脉瘤的成因有关[21]。而另一项在颅内动脉瘤大鼠模型中进行的研究表示，敲除了MCP-1后的大鼠其颅内动脉瘤的发生率显著下降[22]，说明MCP-1在颅内动脉瘤的形成过程中起到了重要的促进作用，而不是动脉瘤形成过程中的产物，间接提示巨噬细胞在颅内动脉瘤的发生发展、破裂的机制中具有重要的地位。

综上所述，颅内动脉瘤是一种在多因素共同作用下形成的常见疾病，一旦破裂可对患者、患者家庭和社会造成重大健康威胁和经济损失。虽然随着对其发生以及破裂机制的研究逐渐深入，不断发现新的相关因素，但是目前并无公认的完整机制可以阐释颅内动脉瘤的发病，并进行相应的预防、治疗。目前确定炎症是导致颅内动脉瘤形成、破裂的重要因素，但如何靶向阻断这一炎症进程从而抑制动脉瘤的发展和破裂应该是以后研究的方向。

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R741；R651.1

A

DOI10.3870/sjsscj.2014.01.015

1.第二军医大学附属上海长征医院神经外科 上海200003

2.上海市神经外科研究所 上海200003

3.全军神经外科研究所 上海200003

2013-12 -02

侯立军