药物所致比萨综合征的研究进展

孙振晓 于相芬

·综述·

药物所致比萨综合征的研究进展

孙振晓 于相芬

比萨综合征(Pisa syndrome)是药物，特别是抗精神病药物所致的一种不良反应，目前认为是迟发性肌张力障碍的一种亚型。表现为肌张力障碍，躯干向身体一侧强直性弯曲，伴轻度后旋，缺乏其他伴随的肌张力障碍症状。发病机制可能涉及多巴胺和胆碱能功能失调、5－羟色胺及去甲肾上腺素功能低下等。比萨综合征须与急性肌张力障碍、迟发性运动障碍、特发性比萨综合征、继发性比萨综合征、转换症状进行鉴别诊断。有关比萨综合征的治疗，停用抗精神病药物、减少剂量或换药其他抗精神病药物，应用抗胆碱能药物、丁苯那嗪、氯氮平、A型肉毒毒素等药物治疗及脑深部电刺激治疗。

比萨综合征 病理生理机制 诊疗

比萨综合征(Pisa syndrome)又称为侧弓反张(Pleurothotonos)，是药物，特别是抗精神病药物所致的一种不良反应，目前认为是迟发性肌张力障碍的一种亚型［1］。首先由Ekbom K等［2］于1972年报道，描述了使用丁酰苯类抗精神病药物治疗出现的新的肌张力障碍综合征，表现为躯干向身体一侧强直性屈曲，伴轻度后旋，不伴有其他肌张力障碍症状。因其形状近似著名的意大利比萨斜塔而得名。本病较为少见，为了提高临床医生的认识，本文对比萨综合征的临床研究进展作一综述。

1 发生率

有关抗精神病药物所致比萨综合征的流行病学资料较少。Yassa R等［3］(1991)对过去5年新入院的老年精神病患者中比萨综合征的发生率进行调查，应用Ekbom K等［2］和Yassa R［4］所描述的工作用定义，即躯干向一侧强直性屈曲伴轻微的反向旋转，可以伴有或没有其他锥体外系不良反应或症状，结果发现，133例患者中，发生比萨综合征11例，发生率8.27%，86例女性患者中，发生比萨综合征8例，发生率9.30%; 47例男性患者中，发生比萨综合征 3例，发生率6.38%。发生于应用抗精神病药物后的2～120 d，平均26.4 d。其中2例有特发性帕金森病，出现比萨综合征前已应用金刚烷胺200 mg/d 2个月;2例在出现比萨综合征的同时伴有药源性帕金森症状。出现比萨综合征后，所有患者均给予抗胆碱能药物治疗，均无效果。1例在减少抗精神病药物剂量，10例在停用抗精神病药物后症状明显改善。1例患者再次应用另一种抗精神病药物后又出现比萨综合征。提示，比萨综合征可在短期内出现，也可在长期服用抗精神病药物后出现。Stübner S等［5］报道在一个多中心药物安全性监测项目中，45000例应用抗精神病药(单药或多药)治疗的精神病患者中，17例患者共20次发生比萨综合征，发生率为0.038%。造成发生率差异的原因可能与调查方法及人群不同有关。

2 危险因素

有关药物所致比萨综合征的危险因素所知甚少。Stübner S等［5］报道发生比萨综合征的危险因素为:典型抗精神病药物治疗史、联合多种抗精神病药物治疗、女性、老年、存在脑器质性疾病。比萨综合征常与长期应用抗精神病药物治疗有关，也可见于应用其他药物的患者，已有胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)［6～9］、止吐剂(甲氧氯普胺)［10］、抗抑郁药(氯米帕明、米氮平)［11，12］、丙戊酸盐［13，14］引起比萨综合征的报道。文献报道，可引起比萨综合征的典型抗精神病药物包括:氯丙嗪、长效氟奋乃静针剂、氟哌啶醇、舒必利等［4，15，16］。可引起比萨综合征的非典型抗精神病药物包括:氯氮平、利培酮、帕利哌酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、舍吲哚、阿立哌唑等［17～34］。

文献报道，比萨综合征可发生于多种神经精神疾病患者，最多见的是慢性精神分裂症患者，因为这些患者是最多使用抗精神病药物的一类患者。已有帕金森病［35］、Alzheimer病［36，37］、精神发育迟滞［15］、麻痹性痴呆［4］、正常压力脑积水［38］、进行性核上性麻痹［39］、多系统萎缩［40，41］、肌萎缩侧索硬化［42］出现比萨综合征的报道，有些患者是在未接受精神药物治疗的情况下出现。

3 病理生理机制

药物引起比萨综合征的病理生理机制尚未阐明，可能涉及多巴胺和胆碱能功能失调、5－羟色胺及去甲肾上腺素功能低下等，对于对抗胆碱能药物耐受的患者而言，大脑功能和神经传导的不对称性可能也是比萨综合征发生的潜在机制［1］。另外，抗精神病药物对非D2受体位点的特性可能与比萨综合征的发生有关，如氟哌啶醇对Sigma(σ)受体亲和力强，而肌张力障碍与σ受体有相关性［43］。

4 临床特点

药物所致比萨综合征可发生于在应用一种抗精神病药物治疗基础上加用另一种抗精神病药物治疗后，也可在长期应用抗精神病药物治疗过程中潜隐起病［1］，也有发生于利培酮快速加量及高剂量时的报道［22］。表现为肌张力障碍，躯干向身体一侧强直性弯曲，伴轻度后旋，缺乏其他伴随的肌张力障碍症状。在停用抗精神病药物后常可恢复。部分患者对高剂量抗胆碱能药物疗效较好，而其余患者对抗精神病药物减量或停用有效［1］。

5 诊断

在长期应用药物，特别是抗精神病药物后，出现躯干向身体一侧强直性屈曲，伴轻度后向轴转，没有其他伴随的肌张力障碍症状，上述症状可随抗精神病药物的撤除而消失。

6 鉴别诊断

6.1 急性肌张力障碍 急性肌张力障碍发病急，在应用抗精神病药物后数小时至数日出现，多见于年轻人，表现为个别肌群的持续痉挛，如眼内肌痉挛出现同向斜视、颈肌痉挛出现斜颈、咬肌痉挛出现牙关紧闭、喉肌痉挛出现窒息等。急性肌张力障碍可引起疼痛，通常影响情绪，导致害怕、焦虑和惊恐;影响思维，导致影响妄想。应用抗胆碱能药物可迅速改善。而比萨综合征多发生于治疗的第1个月或以后，停用抗精神病药物后会好转。

6.2 迟发性运动障碍(TD) 与比萨综合征临床表现完全不同，不难鉴别。且比萨综合征对高剂量抗胆碱能药物疗效较好，而迟发性运动障碍应用抗胆碱能药物常常恶化。但二者可相继出现，如Ekbom K等［2］最早报道的病例，先出现TD，后出现比萨综合征。也有先出现比萨综合征，后出现TD的报道，应引起重视。

6.3 特发性比萨综合征 特发性比萨综合征以成年发病，节段性躯干肌张力障碍为特征，无应用抗精神病药物的历史，应用高剂量抗胆碱能药物治疗可获完全缓解［1］。

6.4 继发性比萨综合征 继发性比萨综合征应存在相应的躯体疾病，如神经系统变性疾病除具有比萨综合征症状外，还有其他进行性神经系统阳性体征。

6.5 转换症状(Conversion Symptoms) 比萨综合征可被误诊为转换症状［44］，应注意鉴别。转换症状为某一明显的生活事件引起患者强烈的情绪反应，紧接着出现某种躯体症状(没有任何器质性病变作为基础)，与此同时，情绪消失不见，并且患者往往不能回忆生活事件和情绪反应的经过情形，即使能回忆，患者也只是轻描淡写或冷静地复述事件，不承认当时有什么情绪反应，这样的躯体症状叫做转换症状。典型的转换症状有四个特点:(1)躯体症状系直接由某种明显的生活事件及其情绪反应所诱发。(2)躯体症状没有相应的器质性病变作为基础。(3)患者不能回忆他的情绪反应，甚至连生活事件也回忆不起来。(4)患者对躯体症状抱泰然处之和漠不关心的态度［45］。比萨综合征患者不断地试图努力纠正肌张力障碍，而转换症状少见这种努力，因此比萨综合征具有动态的特征，而转换症状为静态的。转换症状，不随时间而进展，在活动时不加重［46］。

7 治疗

7.1 停用抗精神病药物、减少剂量或换用其他抗精神病药物 停用抗精神病药物或减少剂量是比萨综合征最有效的治疗［3］。Hung HT等［18］报道1例39岁女性分裂情感性精神障碍患者，应用氯氮平400mg/d治疗5个月后出现比萨综合征，在15 d内将氯氮平减至25mg/d，在3～4周内完全缓解。Huang YC等［47］报道1例氟哌啶醇所致比萨综合征患者换用阿立哌唑后缓解。Nishimura K等［48］报道1例患者换用奥氮平后缓解。Suzuki E等［15］报道对应用氟哌啶醇出现比萨综合征的患者换用哌莫齐特明显改善。

7.2 药物治疗 (1)抗胆碱能药物:Suzuki T等［1］报道，比萨综合征与迟发性肌张力障碍类似，对高剂量抗胆碱能药物的疗效较TD好，有效率为40%，而其余患者对抗精神病药物减量或停用有效［1］。(2)丁苯那嗪:Chiu HF等［49］报道1例病史10年的比萨综合征患者应用丁苯那嗪治疗5个月后，轻度改善。(3)氯氮平:Arora M等［50］报道1例22岁男性精神分裂症患者应用奥氮平15 mg/d治疗9个月后，出现比萨综合征，应用氯氮平(渐增至350 mg/d)治疗6周后改善，提示氯氮平可治疗奥氮平所致比萨综合征。(4)A型肉毒毒素:Santamato等［21］报道应用A型肉毒毒素治疗比萨综合征有效。

7.3 脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)

DBS的作用机制复杂，可能包括细胞放电的抑制，神经递质的耗竭、阻断或兴奋抑制性环路进而产生功能性阻滞，在刺激部位产生类似毁损的效应等。由于DBS具有手术安全、可调节、并发症少且可逆等特点，已经替代了立体定向功能神经外科常用的毁损手术［52］。Shih LC等［53］选择对侧脚桥核为靶点，应用DBS治疗比萨综合征取得良好的效果。

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R749.05

A

1009－7201(2014)－03－0228－04

10.3969/j.issn.1009－7201.2014.03.024

2014－02－19)

276005，山东省临沂市精神卫生中心

孙振晓(1969～)，男，山东郯城人，主任医师，主要从事精神科临床工作