糖皮质激素对机体作用的研究现状The effect of glucocorticoid on the body

黄茜茜,金玉姬,王肖娜,刘 洋,吴湘军,李青原 (吉林医药学院:.临床医学院，2.基础医学院，吉林 吉林 3203)

糖皮质激素(glucocorticoid，GCS)是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇(cortisol)，具有抗炎、抗病毒、抗过敏、免疫抑制等药理作用,是目前临床用药最多的药物之一[1]。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识，激素因具有较强的抗炎、抗变态反应作用在临床工作中广泛应用于支气管哮喘治疗中，近年来哮喘发病率在世界范围内呈上升趋势，在支气管哮喘的常规治疗中当抗生素应用、支气管扩张剂使用、止咳化痰等对症治疗不能达到满意疗效时，在无绝对禁忌证时应及早应用激素冲击治疗。

1 GCS的发展历史

自从1855年以来人们一直在研究肾上腺皮质激素的生理作用和临床应用，1927年Rogoff和Stewart用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射使之存活，证明了肾上腺皮质激素的存在。有人根据这个实验推测，提取物的生物活性是由单个物质引起的，但后来人们从提取物中分离出来47种化合物，其中就包括内源性GCS氢化可的松和可的松。

早期的GCS类药物均来自动物脏器的匀浆提取物，生产成本很高，后来随着甾体化学和有机合成的发展，甾体激素的全合成实现，可以由最简单的有机化合物合成任何一种甾体激素。但考虑到实际生产的成本，人们一般采用薯蓣皂苷苷元作为合成的起始物，薯蓣皂苷是从薯蓣科薯蓣属植物如山药、穿山龙等的块根中提取出来的萜类化合物的糖苷，价格较低，薯蓣皂苷的使用大大降低了生产成本。

2 GCS的作用机制

GCS具有广泛的抗炎症反应作用：它可通过促进肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌肺表面活性物质、保持肺泡稳定性、降低肺微血管的通透性及促使肺水肿消失,从而发挥治疗急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的作用。

2.1 GCS对核因子-κB的抑制作用

核因子-κB存在于各种细胞的细胞质中,在未被激活的细胞中因其与抑制性蛋白(IκB)结合而保持非激活状态。一旦这些细胞被激活,将导致核因子-κB和IκB解离。被解放的核因子-κB进入细胞核内并与目标基因结合,启动许多与ARDS发病有关的前炎症介质的转录：包括白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)。实验证明,在ARDS患者的肺部,核因子-κB向细胞核内转移增多,而GCS的一些抗炎作用是通过抑制核因子-κB,从而抑制核因子-κB依赖的促炎症因子基因的表达来实现的。

2.2 GCS对炎症细胞的抑制作用

GCS对炎症细胞有多种作用：稳定溶酶体,抑制溶酶体酶的释放；抑制中性粒细胞的趋化及其他功能；使循环中的单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞数量减少；直接抑制嗜酸性粒细胞释放炎症介质,促进嗜酸性粒细胞的凋亡；抑制巨嗜细胞释放IL-1和TNF-a；抑制淋巴细胞释放各种细胞因子。因此GCS类药物有较强的抗炎、止痛作用,能使患者局部毛细血管的通透性降低,从而抑制炎细胞浸润和渗出,使细胞间质的水肿消退,缓解患者的临床症状[2]。

3 GCS的临床应用

3.1 哮喘的治疗

其机制主要是GCS干扰花生四烯代谢，减少白三烯和前列腺素等炎性介质的合成，抑制嗜酸粒细胞的活化，抑制细胞因子的合成，减少微血管渗漏以及增加细胞膜上受体的合成等系列作用来缓解哮喘的症状，在临床上取得较好的治疗效果。Giuliano[3]用问卷调查美国和加拿大的PICU医生在北美PICU患儿中的GCS常用剂量。结果多数PICU医生给予危重重症哮喘患儿的甲泼尼龙剂量高于美国国家心肺血液协会推荐哮喘住院患儿应用剂量的2～4倍。

3.2 鼻炎、鼻窦炎的治疗以及鼻息肉围术期用药

肾上腺GCS治疗鼻炎、鼻窦炎主要也是利用其抗炎性，应用最广的是鼻内制剂，在鼻息肉手术期用药，主要是其可使息肉变小、减少出血、减轻术后水肿和炎症反应、降低复发率，且有助于嗅觉的恢复，现已成为临床常规用药[4]。

3.3 血液系统病的治疗

GCS可刺激造血功能，被应用于恶性肿瘤的诱导治疗，白血病化疗引起的骨髓抑制、多发性骨髓瘤以及免疫相关性血液病[5]。

3.4 肿瘤的治疗

GCS可用于肿瘤患者抗肿瘤治疗相关的不良反应或肿瘤相关症状的治疗，如预防和治疗消化道不良反应，预防化疗药物引起的过敏不良反应，治疗肿瘤局部水肿以及肿瘤引起的脊压迫，治疗抗肿瘤放射导致的放射损害[6]。德国Weidemann H等人1999年报道其检测84位乳腺癌妇女血清中类似物质的含量,发现其中73.6%的患者该类物质含量与正常人群相比其含量显著降低(<50×10-12mol/L；正常人群组为150×10-12mol/L±30×10-12mol/L),但有10.8%的病人却显示出此类物质含量异常的增高(>2 000×10-12mol/L),2004年该课题组证实此类物质可能由肾上腺分泌,受下丘脑-垂体-肾上腺轴调控,在应激或抑郁的状态下,体内此类物质分泌量显著减少[7-8]。

3.5 儿科疾病的治疗

GCS可促进胎儿肺成熟，降低早产儿呼吸窘迫综合征和脑出血的发生率，也可预防和治疗早产儿肺部疾病，对新生儿缺氧缺血性脑病的治疗尚需要进一步的观察[9]。此外，GCS雾化吸入疗法在儿科的呼吸道相关疾病(特别是过敏性疾病)领域得到普遍应用，具有良好的疗效、安全性和依从性[10]。

3.6 传染病的治疗

GCS可用于治疗传染性肝炎、流行性脑脊髓膜炎、暴发性菌痢等感染性疾病及其引起的感染性休克，另外严重结核病早期应用GCS，也取得很好的疗效[11]。

3.7 疼痛的治疗

GCS可用于继发炎症急性疼痛，癌性骨转移痛，神经卡压性痛，慢性、顽固性神经源性，某些骨关节、肌肉、韧带、肌筋膜炎性反应引起的疼痛等。局部注射GCS可用于治疗神经根病变、神经根损伤、周围神经病变、肌肉韧带损伤等引起的慢性疼痛[12]。

3.8 突发性耳聋的治疗

有临床试验[13]25例突发性耳聋患者除常规治疗外，通过中耳置管，将GCS类药物注入鼓室进行治疗，痊愈3例，显效8例，有效9例，无效5例，总有效率为80.0%。李轶、马芙蓉[14]对北京大学第三医院耳鼻喉科在1994至2001年间收治的资料完整的230例突发性耳聋病人进行了回顾性研究和统计学分析。结果激素组的疗效优于非激素组，GCS对于发病3 d内和突发性耳聋不伴有眩晕的患者疗效尤为显著，组间存在显著性差异(P<0.05)。

3.9 单纯疱疹病毒性脑炎的治疗

赵园园等[15]将102只小鼠随机分为对照组、病毒感染组、阿昔洛韦组和联合用药组纯疱疹病毒性脑炎。GCS联合抗病毒药物治疗单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex virus encephalitis,HSE),较单纯阿昔洛韦治疗能减少脑组织中IL-2、IL-10的分泌，减轻临床症状，提高生存率。

周瑜、郭远瑾等[16]将小鼠随机分为对照组、HSV-1感染组(感染组)、阿昔洛韦治疗组(阿昔洛韦组)、地塞米松早期干预组(早期干预组)和地塞米松延迟干预组(延迟干预组)5组。病毒感染后第7天,与对照组比较,感染组脑组织CD11b阳性细胞及促炎性细胞因子明显增多(P<0.01),小胶质细胞激活,早期干预组可见小胶质细胞明显激活伴大量促炎性细胞因子产生(P<0.05)；与感染组比较,阿昔洛韦组和延迟干预组小胶质细胞激活减少(P<0.01),促炎性细胞因子降至正常水平。延迟干预组与阿昔洛韦组相比小胶质激活减少(P<0.01),促炎性细胞因子表达及生存率无显著差异(P>0.05)；与早期干预组比较,延迟干预组CD11b及促炎性细胞因子表达均明显减少(P<0.01),小鼠脑组织病理改变减轻,神经功能评分与生存率均明显提高(P<0.05)。

GCS广泛用于临床治疗，其疗效获得医学和药学界的普遍认可，但是GCS毕竟是激素，其使用会抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴，破坏身体激素分泌和调节的平衡，导致了一系列的不良反应：①撤药综合征；②长期大剂量GCS治疗的不良反应。

4 结 语

综上所述，GCS是强大的免疫抑制药和抗炎药,是临床上应用最多的药物之一。在机体疾病时发挥重要作用，但其机制尚不明确，有待深入探讨；将来对GCS作用机制的深入研究，将有利于对GCS的认识与利用。因此,准确地认识、合理地应用GCS是临床医师的重要学习内容。

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