杜仲叶分散片的制备与质量控制

王文宝，赵树娟，杨俊涛，南极星，郭留成，朱吾元

(1.漯河医学高等专科学校，漯河 462000；2.延边大学药学院，延吉 133000)

杜仲叶分散片的制备与质量控制

王文宝1，赵树娟1，杨俊涛1，南极星2，郭留成1，朱吾元1

(1.漯河医学高等专科学校，漯河 462000；2.延边大学药学院，延吉 133000)

目的 利用正交实验设计法优选杜仲叶分散片处方,探讨质量控制方法。方法采用单因素试验法和正交实验设计法,以崩解时间、分散均匀性作为评定指标,对填充剂、崩解剂的用量、种类、加入方式以及制片压力等进行考察,并依据2010版《中华人民共和国药典》附录对杜仲叶分散片进行质量控制。结果最优处方为50%微晶纤维素为填充剂,15%低取代羟丙基纤维素-羟甲基淀粉钠(1∶0.8)作为混合崩解剂,50%乙醇为润湿剂,硬脂酸镁为润滑剂。结论自制的杜仲叶分散片的处方组成合理,符合分散片的质量要求,为药物的二次开发奠定了基础。

杜仲叶,分散片；质量控制；正交实验

杜仲为我国的传统中药,早在《神农本草经》就列为上品。历代医家作为“补肝肾,强筋骨,安胎”等要药。杜仲叶为杜仲科植物杜仲(Eucommia ulmoidesOliv.)的干燥叶[1]。现代研究表明,杜仲叶具有扩张血管、降低血压及血糖血脂、增强免疫功能,以及镇静、镇痛、抗炎、利尿、抗应激、抗衰老和减弱子宫收缩等作用。杜仲叶能明显增加冠脉流量,对血压具有双向调节作用,被医学界誉为最优质的天然降压药物,成为当今药用开发热点。

分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂[2]。这是一种新型固体制剂,生产工艺简单,对生产条件无特殊要求,制备工艺与普通片剂基本相同,生产成本低,同时具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点,可吞服、咀嚼、含吮,也可用少量水制成混悬液后服下,尤其适用老、幼、吞服有困难的患者。笔者采用单因素试验法和正交实验方法对处方中辅料种类及用量进行了优选,为杜仲叶分散片的工业化生产和推广应用提供了一定依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器 ZP198-17旋转式压片机(上海天峰制药设备有限公司)；DZF-6020真空干燥箱(上海基玮试验仪器设备有限公司)；电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；ZB-智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)；RC-6溶出度测试仪(天津市国铭医药设备有限公司)。

1.2 试药 杜仲叶购自河南张仲景大药房,经鉴定为正品杜仲叶。杜仲叶干浸膏粉(自制,其主要活性成分以绿原酸计不少于3.37%)；淀粉(安徽山河药用辅料有限公司,批号:091110)；乳糖(上海华茂药业有限公司,批号:100601)；微晶纤维素(MCC,安徽山河药用辅料有限公司,批号:110710)；羧甲基淀粉钠(CMSNa,安徽山河药用辅料有限公司,批号:110420)；低取代羟丙基纤维素(L-HPC,安徽山河药用辅料有限公司,批号:110525)；交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP,美国国际特品有限公司,批号:090315)；硬脂酸镁(天津市科密欧化学试剂开发中心,批号:100330)。

2 方法与结果

2.1 样品制备 将原、辅料充分干燥,分别过筛孔内径(150.0±6.6)μm筛。按处方量称取杜仲叶干浸膏粉、填充剂MCC、崩解剂L-HPC(内加),混合均匀, 50%乙醇作为润湿剂制软材,孔径1.40 mn(14目)筛网制粒,60℃减压干燥30 min,整粒,外加崩解剂CMS-Na,加入润滑剂硬脂酸镁适量,混匀,压片。

2.2 处方设计 以崩解时限为考察指标,采用单因素试验法对分散片制备工艺影响较大的因素——崩解剂及加入方式、填充剂的种类和用量进行考察[3]。

2.2.1 崩解剂联用及加入方式的确定 预实验表明,两种及以上崩解剂联用及不同加入方式对分散片性能影响显著。崩解剂的加入方法有外加法、内加法和内外加法。因内外加法集中了内加法和外加法的优点,即外加的崩解剂使分散片迅速崩解成较粗颗粒,内加的崩解剂使粗颗粒崩解成更细的粒子使药物更快溶出。因此本研究采用两种崩解剂联用,选择内外加法进行考察。

分别选用PVPP、CMS-Na和L-HPC中的两种作为混合崩解剂,以MCC为填充剂,50%乙醇为润湿剂,依照“2.1”项下方法制备分散片,以崩解时限和分散均匀性为考察指标,参照2010年版《中华人民共和国药典》检查方法进行。见表1。

结果表明,PVPP、CMS-Na和L-HPC任意两种崩解剂联用,分散均匀性均较好。但L-HPC内加、CMSNa外加制得的分散片崩解效果最佳,故选择L-HPC内加、CMS-Na外加作为混合崩解剂的加入方法。

表1 崩解剂筛选结果

2.2.2 填充剂的确定 分别选用淀粉、乳糖和MCC作为填充剂,以L-HPC内加、CMS-Na外加为混合崩解剂,50%乙醇为润湿剂,依照“2.1”项下方法制备分散片,以崩解时限和分散均匀性为考察指标。结果表明,选用MCC作为填充剂时,分散片的分散性较好,崩解时间最短。

2.2.3 压片压力的确定 按上述单因素试验法确定的分散片处方组成,按照“2.1”项下方法制备不同硬度的分散片,对分散片的崩解时间、分散均匀性、外观等进行测定。结果表明,分散片硬度控制在5.0～8.0 kg·(cm2)-1范围内时较好。

2.3 处方优化 经过辅料单因素筛选实验可知,在单因素考察的基础上,以崩解时间和分散均匀性为评定指标,采用L9(34)正交实验表,对处方中填充剂用量、崩解剂的用量和崩解剂内外加比例进行筛选。结果见表2～4[4]。

表2 3个因素水平表

通过方差分析,由表4可知,因素A对崩解时间有影响显著,且A＞B＞C,B、C对崩解时间均无显著性影响,结合直观分析结果,最终确定分散片的最佳工艺为A3B2C1,即MCC用量为50%,崩解剂用量15%,LHPC(内加):CMS-Na(外加)为1∶0.8。

2.4 制备工艺的验证 取一定的处方量的药物和辅料,按最优的工艺条件生产3批(每批1 000片),进行工艺验证[5]。结果崩解时限分别为31,39,35 s,硬度依次为6.71,6.41,6.69 kg,分散均匀性均合格,表明所确定的最优工艺条件稳定,重复性好。

表3 L9(34)正交实验安排与结果

表4 崩解时间方差分析结果

2.5 质量评价

2.5.1 质量差异 取杜仲叶分散片20片,精密称定总质量,求得平均片量后,再分别精密称定每片的质量,每片质量与平均片量相比较,得出质量差异[6]。按上述操作平行测定3批样品。结果表明,3批样品的质量差异均小于5%。

2.5.2 崩解时限 取3批杜仲叶分散片各6片,按《中华人民共和国药典》2010年版一部附录ⅫA崩解时限检查法检查[6]。结果表明,3批样品的崩解时限均在50 s内完全崩解。

2.5.3 分散均匀性 分别取3批杜仲叶分散片各6片,置250 mL烧杯中,加15～20℃的水100 mL,振摇3 min,结果全部崩解并通过筛孔内径(850±29)μm (二号)筛[6]。

2.5.4 混悬液稳定性 取杜仲叶分散片3片,分别放入盛有50 mL水(20℃)烧杯中,充分搅拌分散后,于700 nm处测定其透光率,并记录0,5,10,15,20,30 min时的透光率,取算术平均值后,计算(T1-T0)/T0,以(T1-T0)/T0对t作图,通过参数评价分散均匀性。经线性回归得K=0.162 1,r=0.964 6,表明混悬液稳定性良好。

2.5.5 溶出度测定 取杜仲叶分散片6片,按《中华人民共和国药典》2010年版二部溶出度测定法第一法(篮法)进行[7]。溶出介质为磷酸盐缓冲液(pH 7.4) 900 mL,温度控制在(37.0±0.5)℃,转速为100 r·min-1,依法操作。分别于1,2,4,6,8,10 min时取样,过滤,精密吸取续滤液20 μL注入液相色谱仪,测定溶出度。结果杜仲叶分散片在6 min时已溶出87.2%。见图1。

图1 杜仲叶分散片中绿原酸的溶出曲线

3 讨论

分散片是近年来研制开发的一种新型剂型,它克服了注射剂风险大、滴丸载药量小、气雾剂限制因素多等缺点,其生产工艺无特殊要求,可采用普通片剂生产线生产,兼具固体制剂和液体制剂的优点,同时克服了两者的不足。作为中药固体速释剂型,分散片主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物,不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物。经过不断的发展和完善,在品种、质量上都取得了长足的进步,是一种值得开发的新型片剂,具有广阔的市场前景。

根据分散片的特点和质量要求,在杜仲叶分散片的制备过程中,原、辅料首先要经过微粉化处理。在预实验中,笔者曾将杜仲叶浸膏粉与亲水性辅料共研磨,以增加粉末粒子表面的润湿性,促进药物溶出,结果在崩解时间和溶出度方面无差异。考虑工业化大生产实际需要,采用了浸膏粉末与填充剂直接混合的方法。分散片的硬度对药物的崩解和溶出影响较大,在分散片制备中对压力要进行严格的控制,压力越大,崩解越慢,溶出也越慢,吸收就越慢；反之,药物吸收吸收越快。因此,既要保证有适当的压片,使崩解和溶出达到最优,同时又要能维持外观、改善光洁度等。《中华人民共和国药典》2010年版二部附录对分散片的质量要求中规定了溶出度的检查,在分散片的试验设计与开发中,要明确崩解和溶出并不成正比关系,如果辅料使用不当,虽崩解较快,但药物的溶出可能慢,因此在处方设计及工艺研究中,一定要对溶出度进行详细的研究和周密的考察。

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].北京:中国医药科技出版社,2010:154.

[2] 崔福德.药剂学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2007: 126.

[3] 胡展红,张学农,周士俊.妇炎康分散片的辅料处方优化及体外释药特性[J].中成药,2008,30(3):353-357.

[4] 王文宝,王占一,崔燕兵,等.正交实验法优选虎杖叶滴丸的成型工艺[J].医药导报,2012,31(4):509-511.

[5] 罗晓健,新洪亮.板蓝根泡腾片干法制粒工艺研究[J].中国中药杂志,2008,33(12):1402-1405.

[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:中国医药科技出版社,2010:附录IA.

[7] 吴素体,李正明,韩晋,等.恩替卡韦分散片的溶出度测定[J].解放军药学学报,2012,28(1):60-62

DOI 10.3870/yydb.2014.04.029

R286;R927.2

A

1004-0781(2014)04-0508-03

2013-04-15

2013-06-13

王文宝(1978-),男,吉林榆树人,讲师,硕士,主要从事药物新技术和新剂型的研究。电话:0395-2964862, E-mail：wwbao1978@163.com。