纳米金激光纳观热效应研究与进展＊

姚翠萍，董艳花，王 晶，张 虹，王萌萌，张镇西*

(西安交通大学 a.生物医学信息工程教育部重点实验室，生命科学与技术学院;b.电气工程学院，陕西 西安 710049)

0 引言

激光与生物组织相互作用，可产生热效应、光化学效应、压强效应、电磁场效应和生物刺激效应等，在临床应用中热效应最为普遍。伴随着纳米技术的发展，金属纳米粒子因其良好的光学特性、表面共振特性、波长可调性等被应用到这一领域，在成像技术、疾病尤其是肿瘤的诊断和治疗等方面发挥了独特的优势。激光、金属纳米粒子、组织之间的相互作用也成为科研工作者关注的热点。纳米金具有突出的表面等离子体共振光吸收特性，易控的表面修饰能力，良好的生物相容性，应用于医学及临床研究已经有很长的历史［1］，因此纳米金的光热效应研究是这一领域研究的一个重点和热点。

激光与纳米金的相互作用在纳米金内部和纳米金与周围的介质之间会诱导出不同的效应，衍生出崭新的生物医学成像方法和治疗应用。在不同条件下，激光照射纳米金后，纳米金与周围介质会经历不同的热物理效应(图1)，从而导致在宏观、微观和纳观三个层次上产生很多生物学反应和应用，如图2所示。宏观应用通常指组织的光热治疗;微观应用主要指对单个细胞的消融等;纳观应用则包括对细胞膜纳米级穿孔，DNA快速消融，纳米金可控释放药物，选择性蛋白质失活以及DNA分子手术等［2］。

对于非常精确的分子操作，或者在生物系统内研究大分子行为，纳米金的激光纳观热效应是一种非常独特而有效的工具。与其他传统的微观或者纳观方法(比如原子力显微镜)相比，这种效应效率非常高且并行化，比如原子力显微镜每天通常只能处理10个分子，而且还需要特殊的专业人才和成熟的仪器［3］。此外，通过靶向纳米金可以选择性地标记到与其尺寸相当的大分子上，比如脂类，蛋白质和DNA等，从而实现非常精确的分子手术。

本文综述了纳米金激光纳观效应的研究进展，包括各种物理学机理及其模型的建立，比较了纳米金激光纳观热效应的测量方法及其优缺点。最后，从生物学应用角度出发，指出进一步发展的可能趋势。

图1 激光照射纳米金光热效应原理示意图。图中上半部分显示当照射纳米金颗粒的激光能量从左至右不断上升时，纳米金表面温度不断升高并发生不同的热效应。下半部分相变示意图用实线标注了水和纳米金颗粒的热力学平衡态，用虚线标注了水的旋节线。插入的楔形图表示在此区域内纳米金颗粒周围的气压可能会因为激光的照射而增加Fig.1 Schematic for thermophysical responses of laser GNP heating including the phase diagrams.The top part shows that as the laser power increases from left to right，the particle surface temperature increases and leads to different thermophysical responses.The bottom phase diagram schematic shows the equilibrium thermodynamic states with the solid lines and the spinodal curve of water(nonequilibrium)in the dashed line.The wedge indicates that the pressure may increase near the particle when laser energy is applied

图2 激光纳米金光热效应不同层次应用示意图Fig.2 Scaling of characteristic size and times for laser GNP heated systems

1 纳米金激光纳观热效应物理学机理研究及其模型

1.1 纳米金激光纳观热效应机理

由于纳米金热效应在生物医学领域的广泛应用，它的热效应机理也一直是人们研究的热点。对于纳米金的纳观热效应，人们已经从原子水平对光与其相互作用进行了分析［4-6］。简单来说，就是入射激光的光子激发纳米金中的电子到更高电子能级。电子在大约500飞秒后重新分布，能量达到一个新的平衡状态，叫做费米电子分布。新的电子温度比晶格声子温度高，这样在几个皮秒之内，热电子把能量传给晶格声子。然后热电子的能量通过声子-声子散射被耗散在周围介质中。图3给出了不同时间范围内所发生现象的示意图。但是必须注意，这些过程并不是按次序相继发生的。比如，电子-声子弛豫发生在热电子到达费米平衡分布之前。对小粒子而言，能量快速损耗到周围介质中发生在纳米金内部电子-声子热平衡之前。

要完整地描述上述的物理过程需要三个部分:纳米金的热分析，固体-液体界面上的热分析以及周围介质的热分析。对于纳米金的热效应研究，目前存在三种模型，分别是:单温度模型(One-temperature model，OTM)，双温度模型(Two-temperature model，TTM)和分子动力学模型(Molecular dynamics，MD)。

1.2 单温度模型

图3 脉冲激光照射纳米金后在不同时间范围内发生不同效应示意图Fig.3 Schematic of transient events in pulsed laser activated GNP systemswith schematic oftime scales involved

单温度模型假设纳米金内部只存在一个温度［7］。当半径为r0的金属纳米粒子与强度为I0，脉宽为τL的激光相互作用时，由于轫致辐射逆效应激光能量被自由电子吸收，然后把能量传递给晶格内的电子气。在单温度模型中，假设电子热能传递给声子子系统的过程特别快，即电子和晶格温度在任意时刻都相等，Te=Ts。在这个近似中，我们可以只求晶格温度分布Ts(t，r)，这可以从纳米粒子和周围介质之间的热质传输方程的数值解中获得:

是拉普拉斯算子;μs(Ts)，C(Ts)，L，ρs和 r0分别为纳米粒子的热导率，比热，蒸发热，密度和半径;Q(t，r)为热源;jD(Ts)为从纳米粒子表面耗散到周围介质中的热损耗;S0=4 r02为纳米粒子的表面积。由于纳米粒子对辐射能量的吸收而产生的内部能量功率密度Q(t，r)通常在整个纳米粒子体积内是不均匀的，这种不均一性与纳米粒子的尺寸和光学常数(Optical constants)有关。但是由于纳米粒子的光学常数 2πr0/λ＜1，我们可以假设 Q(t，r)在整个纳米粒子内部是均匀的［8-10］，可以用下列方式表示:

其中Kabs(r0，λ)为纳米粒子的吸收效率，f(t)为激光脉冲随时间变化的剖面形状。

由于纳米粒子表面和周围介质的热交换非常快，因此对于相对长的激光脉冲来说，热损失变得比较重要。假设纳米粒子表面的热损伤仅仅是由于向周围介质的热扩散造成的，从纳米粒子表面损失的能流密度jD(Ts)可以表示为温度的非线性函数［10］:

其中μ∞为常温T∞下周围介质的热导率，幂指数s为与周围介质热性质有关的一个常数。

在对称球形情况下，对整个粒子体积积分后并对其进行平均作为粒子的平均温度，方程式(1)中的纳米粒子激光热力学动态方程可以转化为如下形式(9):

这里，方程式右边第一项代表的是由于纳米粒子吸收激光能量而累积在球形体积内的热能。第二项代表的是由于热扩散作用，热量从粒子表面扩散到周围介质中的热损伤。最后一项代表的是由于粒子汽化产生的热损伤。汽化作用与激光脉冲的特性和粒子的性质有关，可以分为5个阶段:自由分子、对流产生、扩散、汽化和蒸汽的爆炸［11］。例如，在自由分子流的近似中，公式(5)中的汽化项可以写为:

其中η为调节系数(Accommodation coefficient)。Vs(Ts)、ρs(Ts)分别为在Ts温度下蒸汽的平均速度和密度。如果纳米粒子被加热的温度低于粒子材料的相变温度，那么式(5)中的第三项可以忽略。单温度模型对于皮秒和纳秒级的激光脉冲，能够给出很好的热动力学描述［7］，而且毕奥系数非常小，因此在大多数情况下认为纳米金内部的温度均一是很合理的假设。

1.3 双温度模型

双温度模型描述了纳米金内部两个耦合子系统的瞬态热行为，即前面所说的电子和晶格声子，它比单温度模型要复杂一些［12］。在双温度模型中，时间和样品深度上的温度弛豫可以用两个耦合的扩散方程来模拟:一个用来描述电子的热传导，另一个用来描述晶格的热传导。这两个方程通过一个中间项联系起来，这一项正比于电子-声子耦合系数和电子与晶格之间的温度差值。Anisimov等人最早推导出这个表达式［13］，Letfullin等人对这一方程进行了改进，不仅增加了纳米金表面与周围介质之间的热交换过程。而且还考虑了激光照射期间，电子的热物理参数、粒子以及周围介质对温度的依赖关系。因此，改进的双温度模型方程有如下的形式:

其中，Q(z)=-ke(∂Te/∂z)为热通量;z为垂直于目标表面的方向;ke为电子的导热系数;S=I0f(t)αexp(-αz)为激光热源项，f(t)表示激光的形状;α为材料吸收系数;Ce(Te)和Ci(Ts)为与温度有关的电子和晶格子系统的热容(每单位体积)。Letfullin的文章中给出了具体数值和表达式［7］。

对于飞秒激光，双温度模型给出了短时间动力学的细节描述，但是已经证明对于更长的激光脉冲(皮秒和纳秒)，双温度模型不再适用［2］。

1.4 分子动力学模型

分子动力学模型模拟是用于研究纳观现象一个很有用的工具［14］。在这个方法中，人们可以直接在分子水平进行分析。通过对系统中每个分子的运动方程进行求解，就可以得到整个纳观系统的详细信息。它是在给定势能下，通过模拟原子运动来研究材料行为的一种计算方法。这种方法以牛顿第二定律运动方程为基础。通过对运动方程进行积分可以得到系统中描述每个粒子在不同时间点的位置、速度和加速度的轨迹信息，通过统计学分析就可以获得系统宏观性质的平均值。在这个方法中，一旦每个原子的位置确定，整个系统的状态就可以确定。这个方法中最基本的问题是通过对每个原子与其相邻原子相互作用动力学方程求解［15］，

其中mi和ri分别为原子i的质量和位置，Fij为原子i和j之间的作用力，它由勒纳德-琼斯(Lennard-Jones)势能给出:

勒纳德-琼斯势能由下列方程给出:

其中ε为势阱深度参数，即两个原子之间的最小势能;σ为平衡分离参数，即当两个原子相互作用间势能为零时它们之间的距离，rij=ri-rj。

模拟中，我们可以选定纳米金的体积，进而确定纳米金的原子数目，并假设纳米金周围物质的原子数目［16］。通过设定初始条件，即每个原子的初始位置、速度和加速度分布等。然后根据时刻t的状态迭代计算出t+△t时刻的状态。物质对激光能量吸收的模拟是通过给系统中每个原子的速度乘以合适的系数来完成［17］。当最终获得整个系统中所有原子的最新状态，包括位置、速度和加速度，我们就可以根据统计学原理获得所需要的宏观参数，比如温度可以由下列方程得到［14］:

其中kB为玻尔兹曼常数，N为系统中原子的数目，C为限制约束。

这种方法受到计算速度的限制，并适用于比较简单的系统。如果系统过于复杂(原子数目过多)，则需要进一步发展计算机技术［2］。

2 纳米金激光纳观热效应测量方法

针对纳观热效应的测量方法研究也是该领域的一个热点。纳米金纳观效应测量可分为两种情况:瞬态测量和稳态测量。

2.1 瞬态测量

瞬态效应测量比较困难，通常需要特殊的仪器或技术。目前用来测量瞬态效应的仪器有两种:时间分辨瞬态吸收光谱仪(技术)和时间分辨X射线光谱仪。Link等人采用时间分辨瞬态吸收光谱技术对不同尺寸和不同形状纳米金与光相互作用中的声子-电子-声子相互作用进行了测量［5］。Hu等人采用这种技术测量了声子-声子的散射效应，即纳米金向周围介质的热传导［18］。他们的实验结果表明，纳米金在溶液的热传输中，热弛豫时间正比于粒子半径的平方，与理论相符。

利用时间分辨X射线光谱技术，测量晶格(声子)的热扩散，因此可以用作纳米金的热测量仪。此外利用这项技术可以检测纳米金周围气泡的产生和生长，Plech等人研究了纳米金在飞秒和纳秒激光照射下纳米金的热效应，根据测量得到了纳米金的温度变化并检测了纳米金周围气泡的产生过程［19-20］。

2.2 稳态测量

相对于瞬态测量，稳态测量要简单一些，主要通过相变研究(利用冰和脂质体)或利用各种光谱学技术进行测量。表面等离子体共振本身也可以用来研究纳米金的热效应。以下课题组在稳态测量方面开展了卓有成效的工作。

Richardson等人将纳米金固定在冰块中，利用拉曼光谱和光致发光光谱获得纳米金产热的信号，确定冰块溶解温度并和理论值相比较。把理论值和实验数据结合，最终可以获得纳米金产热的具体数值［5］。与此相似，Oddershede等人利用光陷技术将纳米金固定在二维和三维双层脂质体膜上，利用膜的相变来研究纳米金的激光热效应［21-22］。他们分析了纳米金尺寸和激光功率对温度的影响，发现对于大粒径(＞80 nm)的纳米金，实验所获得的使双层脂质体膜发生相变的温度与理论预测相符。Rycenga等人把DDT修饰在纳米金的表面，由于DDT的结构变化与温度有关，利用表面增强拉曼光谱技术测量DDT的结构信息可间接获得纳米金的温度信息［23］。此外，由于温度增加可导致一些荧光染料分子旋转速度增大，这种增量可以利用偏振各向异性变化来测量。Baffou等人就利用这种性质对纳米棒周围的温度进行了测量，其精度达到0.1℃［24］。与此类似，由于铒掺杂的氮化铝镓的光致发光信号、量子点的辐射与其温度有关，这些原理分别被用来进行纳米金的温度测量［25-26］。上述几种方法都是利用某些物质(荧光染料或者量子点等)的某些特性与温度有关来进行温度的间接测量。

上述瞬态测量中两种方法都需要昂贵的仪器，时间分辨瞬态吸收光谱仪(技术)主要用于研究纳秒级以下纳米金的瞬态效应。但是通常情况下，生物学应用的都是纳秒级以上激光的热效应［2］。对于稳态测量，除了Baffou采用的方法同时具有可靠性、快速测量以及高分辨率的优势外，其他方法各自都有自己的局限，仅占据某一方面的优势［24］。在所有稳态测量方法中，最高空间分辨率为300 nm，有些方法甚至不能提供具体的空间分辨率。因此，科学家们仍然在致力于开展测量新方法的相关研究。

3 纳米金激光纳观热效应生物学应用

与上述机理研究和测量方法研究相比，纳米金激光纳观热效应的生物学应用可谓层出不穷。伴随着激光技术和纳米技术的发展，对应用对象发生作用的精准度，都有了显著提高。下面主要介绍其中的三个方面研究内容。

3.1 纳米级细胞膜相变

通过连续激光加热纳米金粒子能够导致其周围介质(比如脂质体膜等)的相变。这种方法可以用作热传感器(已知脂质体融化的温度)［21-22］。Urban等人证明加热的纳米金粒子能够在生物膜内产生一个循环区域，在这个区域内凝胶相磷脂可以转化为流体相［16］。研究人员观察到纳米金粒子在流体区域的中心运动比较快，当纳米金离开这个区域时，运动速度变慢。而当纳米金位于凝胶相时，运动停止。通过测量纳米金的扩散系数发现，当激光功率增加时，其扩散系数也增大。这表明生物膜的粘性随着温度的增加而减小。而当纳米金运动到激光焦点时，纳米金会随着激光束的移动而移动。通过这种方法，科学家可能实现在细胞膜内以纳米级的精度移动纳米金并在细胞膜上刻画不同的图案。此外，纳米级的细胞膜穿孔可以对穿孔大小进行精确控制，从而实现进一步的药物递送或基因转染等操作。

3.2 超快融化DNA阵列并从纳米金上释放分子

通过调整激光能量，纳米金热效应可以被用来可逆加热大分子。比如，Stehr等人证明利用300 ns的脉冲激光照射被纳米金包被的DNA可以用来融化DNA阵列［27］。尤其是，在微秒范围内这种热能可以使双链DNA解链。含有不同碱基错配的双链DNA的热动力学会有差别，通过紫外可见光谱测量这种差别，可以进行DNA的快速识别和精确分析［27］。此外，利用这种效应可以从纳米金上释放各种分子，尤其是DNA分子，这种释放分子的机制也是目前科学家重点研究的方向之一［28］。这是因为当脉冲激光照射纳米金时，纳米金附近局部的高温变化可以打破纳米金与其连接分子的化学键，从而无损地释放纳米金上的大分子物质。比如，Jain等人证明采用飞秒脉冲激光照射可以打破金硫键从而使DNA链可以从纳米金表面释放［29］。利用纳米金粒子或者硅核金壳粒子非常高效地释放荧光染料分子，其释放机理与DNA分子释放可能完全不同。近期Braun等人通过红外激光照射空心纳米金球精确控制小干扰RNA的释放，达到基因沉默的目的［30］。还有报道通过这种方式实现了远程的抗肿瘤药物释放［31］。研究人员还发现从纳米金粒子和纳米金壳释放分子的机制也是不同的。比如，从纳米金球上释放分子通过对金硫键的控制，而从金纳米壳释放分子则主要取决于逆第尔斯-阿尔德(retro-Diels-Alder)反应。而从纳米金球上释放DNA分子，金硫键的打断也不是唯一的机制［28］，这些现象都值得科学家进一步开展深入研究。

3.3 选择性蛋白失活

利用高功率脉冲激光，除了有效释放分子，还可以对纳米金连接的分子比如蛋白质实现不可逆的失活。蛋白质的变性或失活是影响细胞功能的一个重要过程，对基础生物学研究意义重大，同时在基于纳米金的热疗中占据了重要的地位。由于纳米金具有很强的光吸收性而且在激光照射下具有较好的光稳定性，通常纳米金被功能化后连接到蛋白质上用来作为蛋白质热失活研究的手段。Huettmann等人通过纳米金直接连接抗体，通过二抗靶向连接特种蛋白，在激光的作用下证明了这种效应的精确性［32］。Pitsillides等人报道了相似的结果［33］，我们课题组对此也进行了相关研究［34］。通过这种方法可以精确地靶向并选择性地失活某些致病蛋白，从而弥补遗传学领域的某些缺陷［2］。除此之外，这种方法同样可以用来在DNA中敲除某些特定的基因片段［3］，而且对整个染色体的结构不产生影响。由于其精度特别高，因此有人把这种手术称为次波长分子手术。

目前科学家也在研究短时间高温失活期间新的蛋白质结构变化的分子动力学模型［35］，新模型的研究有可能使这一技术得以改进并更加成熟，从而使蛋白质选择性失活达到前所未有的时空分辨率。

4 结论

综上所述，激光、金属纳米粒子、组织之间的相互作用是一个非常重要的基础研究课题，属于包括激光物理、生物传热学和医学的交叉学科研究领域。纳米金激光纳观热效应的研究是目前的一个热点，主要集中在机理及模型建立、测量方法和生物学应用三个方面。到目前为止，基本的机理阐述已经清楚，有三种模型可以进行精确模拟，尽管各种方法都有其局限。其次，纳米金激光纳观热效应测量方法研究也一直受到科学家们的关注，致力于开发研究更精确的测量方法。此外，纳米金激光纳观热效应的生物医学应用以其悠久的应用历史、良好的应用效果、诱人的应用前景吸引着科学家的强烈关注。目前这些效应都应用于比较前沿的研究领域，包括基因分析，基因沉默，基因敲除以及基因转染等。与之相对应的是，自从1990年人类基因组计划启动以来，科学家们取得了举世瞩目的成就，获得了大量有关疾病的遗传学信息。人们把治愈很多重大疾病，如肿瘤，艾滋病等的希望寄托在基因测序和基因治疗上，纽约时报也发表专题报道这方面的一些突破［36］。因此对纳米金激光纳观效应的深入研究必将促进这些前沿领域的进一步发展。

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