中药对体外受精-胚胎移植干预治疗的系统评价

何彩红 李友第 浙江大学医学院附属第一医院 杭州 310003

·调查研究·

中药对体外受精-胚胎移植干预治疗的系统评价

何彩红 李友第 浙江大学医学院附属第一医院 杭州 310003

体外受精-胚胎移植；中医药治疗；妊娠率；系统评价；Meta-分析

随着辅助生殖技术的不断发展,体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）成为治疗不孕症的重要手段之一。目前虽然IVF-ET的受精率已达一定水平，但其妊娠率仍然很低，如何提高IVF-ET妊娠率成为生殖医学领域研究的热点。不少学者将中药治疗不孕症与IVF-ET相结合，并经实验研究和临床研究证实，中药在促排卵、改善子宫内膜容受性、减少并发症等方面都产生积极的影响。但是治疗方法多、用药繁杂，并且少有对这些研究文献进行方法学质量评价，不能确认中药对IVF-ET干预治疗的临床有效性和安全性。为了寻求更有效的提高IVF-ET妊娠率的方法，本研究查阅大量IVFET相关的文献，采用国际上广泛运用的循证医学的系统评价方法,对目前已发表的中药对IVF-ET干预治疗的临床随机对照试验进行系统评价。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①以临床上诊断为不孕，选择IVFET为治疗的妇女为研究对象的试验，并以提高IVFET成功率为最终目的；②在ET前后，以中药为主要干预措施，对中药与空白组或安慰剂组进行比较的临床随机对照试验（RCT）或半随机对照试验，用药途径不限；③试验前试验组和对照组的基线情况无明显差异，组间均衡性好，具有可比性；④有较公认的疗效评价指标；⑤2012年4月以前国内外以全文或摘要的方式发表的文献，语种为英语或中文。

1.2排除标准 ①回顾性研究；②疗效指标为实验室等替代指标或其他指标不明确的临床试验；③未设对照组或组间均衡性差，没有可比性；④未采用随机方法进行分组；⑤综述、经验总结、理论探讨、动物实验研究、个案报道、重复发表的研究。

1.3观察指标 ①优质胚胎率：优质胚胎个数/受精卵个数×100%。②生化妊娠率：移植后14天测尿HCG或血HCG，阳性者诊断为生化妊娠。③临床妊娠率：移植后5周做阴道B超检查，见到胎囊胎芽及胎心者诊断为临床妊娠。

1.4检索方法 计算机检索 Cochrane图书馆、Cochrane协作网妇产科专业试验数据库、MEDLINE、EMBASE、中国生物医学文献数据库、CNKI、VIP、万方数据库。所有数据库文献均从创刊到2012年4月前。检索语种不限。手工检索2000年1月—2012年4月出版的《中国循证医学杂志》、《中华妇产科杂志》、《实用妇产科杂志》、《生殖与不孕》、《中国中西医结合杂志》、《中国优生与遗传杂志》等10余种医学杂志及其有关文献，并查阅文献的参考文献以查缺补漏。文献检索语种限于中文和英文。中文检索词包括：体外受精-胚胎移植、试管婴儿、辅助生殖、子宫内膜容受性、中药、中医、不孕、IVF-ET、子宫内膜厚度、随机对照、妊娠率、优质胚胎。英文检索词包括 ：chinesemedicine、chinesedruge、chineseherb medicine、assisted reproduction therapy（ART）、in-vitro fertilization（IVF）、embryo transfer（ET）、randomized controlledtrial（RCT）、pregnancy rate。

1.5资料提取 由两名评价员独立进行资料提取，如遇分歧，通过讨论解决。质量评价按照Cochrane系统评价员手册随机对照试验的质量标准进行：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏，方法是否正确；④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析（ITT）；⑤是否有随访。依照上面的评价标准，每个试验按偏倚风险高低分为三个级别：A：低偏倚风险:每个标准充分符合；B：中偏倚风险：一个以上的标准部分符合；C：高偏倚风险:一个以上的标准不符合。

1.6统计学方法 纳入研究的异质性较小时，采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2软件做Meta分析，否则采用描述性分析；计数资料采用相对危险度（RR）和95%CI为疗效分析统计量；根据可能出现异质性的因素进行亚组分析，包括干预方案的不同，随访时间的不同；当亚组内各研究间有统计学同质性时（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型对同类研究的各亚组进行Meta分析；如纳入研究各亚组问存在统计学异质性（P＜0.05，I2＞75%），则采用随机效应模型计算总结果的OR值；异质性源于低质研究时，则进行敏感性分析。如亚组内仅有一项研究，则该研究的疗效分析仍采用与Meta分析相同的统计量。用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1研究特征 ①检索与筛选结果：本应按照前文所述检索策略进行检索，但由于中药治疗的特殊性，如有的文献内容有中药治疗，但是文题或关键词并未出现中医、中药这样的词，而是以补肾养血活血等治疗法则代替，因中医的治疗法则很多，无法进行全面的查询。故最终采取大范围搜索，以辅助生殖、体外受精-胚胎移植、子宫内膜容受性等涉及到体外受精-胚胎移植技术的词进行检索。通过阅读题目和摘要将涉及中药治疗的文章纳入，粗筛全文排除明显不符合纳入标准的文献，初步选定24篇为可能合格文献。对文中信息不全面、不确定或有疑问的文献再通过与作者联系，询问研究设计和实施过程等获得相关信息。经再次细读原文后最终确定10篇文献纳入本研究[1-10]。②本研究没有确认到未发表文献、灰色文献和在研研究。试验点均在中国。③10篇研究共纳入研究对象1000人，年龄24～45岁，不孕年限2～13年。纳入文献的基本情况，见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.2研究方法学质量评估 各纳入研究的质量不等，所有研究均存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的高度可能性。所有研究都提到了随机，其中6篇[1-2，6-10]交代了具体的随机方法为随机数字表法，3篇[3-5]未提到具体的随机方法；1篇[8]采用双盲，1篇[9]采用单盲，其余研究均未提及盲法；10篇研究分配隐藏均未提及；2篇[6-7]研究报道有失访，1篇[5]研究报道无失访，其余7篇均未提及。各研究均进行了基线状况的比较，且试验组和对照组间基线有良好相似性。

2.3Meta分析结果

2.3.1生化妊娠率 7篇[1，3-4，7-10]与生化妊娠率有关的试验进入Meta分析，涉及患者797例，中药组生化妊娠率为49.11%，对照组为37.31%，OR=1.70 [1.27，2.27]，结果显示中药对体外受精-胚胎移植的干预治疗其生化妊娠率高于对照组。见图1。

2.3.2临床妊娠率 9篇[1-6，8-10]与临床妊娠率有关的试验进入Meta分析，涉及患者930例，中药组临床妊娠率为45.39%，对照组为30.38%，合并OR=2.01 [1.53，2.65]，结果显示中药对体外受精-胚胎移植的干预治疗其临床妊娠率高于对照组。见图2

2.3.3优质胚胎率 7篇[2-4，7-10]与优质胚胎的研究，其中1篇[7]研究中计算的是移植胚胎中的优质胚胎数，而非总的优质胚胎数，故不纳入Meta分析。纳入Meta分析的研究有6篇，中药组优质胚胎率为60.57%，对照组为50.12%，合并OR=1.55[1.39，1.72],结果显示中药对体外受精-胚胎移植的干预治疗其优质胚胎率高于对照组，P＜0.01，差异有统计学意义。见图3。

2.3.4早期流产率 通过比较生化妊娠与临床妊娠，有6篇[1，3-4，8-10]研究涉及早期流产率，中药组为5%，对照组为19.05%，OR=0.17[0.07，0.41]，结果提示中药干预治疗能降低早期流产率。见图4。

2.3.5子宫内膜变化 有4篇[2-4，7]研究涉及子宫内膜，由于所观测指标不统一，未进行Meta分析，现进行描述性分析。2篇研究[2-3]报道中药干预治疗能明显改善IVF-ET过程中子宫内膜的厚度；1篇[7]研究报道中药干预治疗对子宫内膜厚度无明显影响；1篇[4]研究提示中药干预治疗能降低子宫内膜血管阻力，改善内膜血流灌注。

图1 两组IVF-ET过程中生化妊娠率比较

图2 两组IVF-ET过程中临床妊娠率比较

3 讨论

3.1疗效分析 由于被纳入的试验有限及纳入试验本身存在的缺陷，从循证意义上分析，本系统评价所得结果不能确认中药在IVF-ET中的确切疗效和安全性，但是通过本系统评价，可以发现中药对提高IVF-ET的妊娠率，降低早期流产率，改善子宫内膜容受性和提高优质胚胎率这一趋势是明确的。由于干预治疗的中药多样性，目前还没有形成统一的中药在IVF-ET中的治疗原则，但补肾、疏肝、健脾、养血活血、调经是治疗的主要法则。

干预措施效果的评价是建立在严格的试验设计和方法学质控基础上的。在整个RCT过程中，随机化、随机隐匿、盲法、样本量估算、随访等都是控制发生偏倚的重要环节。本研究所纳入的RCT质量普遍偏低，主要是中药对IVF-ET干预治疗的临床研究在方法学方面比较薄弱，如其仅是笼统提到随机对照，或提到应用随机对照表，但未对随机的具体过程进行描述；对不良反应、随访、失访资料的收集均欠缺；未用盲法或未对盲法进行描述等等。

3.2对未来研究的建议 到目前为止，未发现高质量的中药对IVF-ET干预治疗的临床研究，今后的临床试验应特别强调以下几个方面：①详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏，以保证组间良好的可比性，并可减少选择性偏倚的产生；②根据研究目的，在试验前对样本量进行估算，使研究结果在下结论时有足够的把握度；③延长观察时间，增加对出生率的监测；④本研究中所有试验均未提及不良反应，长期以来人们一直认为中药毒副作用少，但近年来国内外对中药肾毒性的报道屡见不鲜，因此，在中药对IVF-ET干预治疗的过程要重视不良反应。

图3 两组IVF-ET过程中优质胚胎率比较

图4 两组IVF-ET过程中早期流产率比较

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2013-09-10

浙江省卫计生委JSW2012-A013项目

李友第，Tel：87236341