β-羟基-γ-氨基酸合成方法研究进展Progress in the synthesis of β-hydroxy-γ-amino acids

金 瑛 (吉林医药学院药学院，吉林 吉林 132013)

β-羟基-γ-氨基酸结构是许多活性化合物的核心结构单元[1-5]。1970年，Umezawa从天然7肽化合物Pepstatin[6]中发现了一种全新的β-羟基-γ-氨基酸结构-(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸Statine(图1)。从此，以Statine为代表的β-羟基-γ-氨基酸的合成研究引起人们的极大兴趣，并在许多活性天然产物中发现了β-羟基-γ-氨基酸片断，如Didemnin[7]、Dolastatin[8]、Hapolasin[9]及紫杉醇(Taxol)等[10]。β-羟基-γ-氨基酸结构作为一种非天然氨基酸片段，对母体化合物的活性有重要影响，是合成的重点及难点。

图 1 (3S,4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸Statine

天然产物中β-羟基-γ-氨基酸结构对母体化合物的活性至关重要，在天然产物的全合成过程中是难点和重点。所以，高立体选择性的合成β-羟基-γ-氨基酸结构能够弥补天然产物的稀少，并能够对天然产物进行结构改造以期达到增加活性、降低毒性的目的。

1 以光学活性α-氨基酸及其衍生物为原料的合成方法

光学活性α-氨基酸在手性天然产物合成中起着重要作用。α-氨基酸先被还原成醛，进一步与烯醇、格氏试剂进行亲核加成反应。

1.1 底物控制的羟醛缩合反应

Pedrosas等人利用条件温和的Reformatsky反应，以手性α-二苄基氨基醛为原料制备β-羟基-γ-氨基酸[11]。收率为30%～87%，加成产物以anti为主。两种异构体比例为1.6∶1～4∶1(Scheme 1)。

Scheme 1

Rich等[12]以Boc-Leu-OMe为原料,经还原生成醛，进而与乙酸乙酯的烯醇锂盐反应,构建β-羟基γ-氨基酸结构。原料易得，路线简短，一步反应即可构建β-羟基γ-氨基酸骨架，但是反应的立体选择性不高syn与anti产物的比例为3∶2(Scheme 2)。

Mikami等[13]以双苄基保护的氨基醛为原料，在EtAlCl2的作用下，与烯醇硅醚进行羟醛缩合反应,以很高的立体选择性得到anti主产物。当氨基以Boc保护时，在SnCl的作用下则得到了Syn主产物(Scheme 3)。

Scheme 2

Scheme 3

1.2 引入烯烃并氧化成羧酸

Veeresha等[14]将氨基醛与烯丙基溴化镁进行格氏反应，将醛基转化为羟基并引入烯丙基，将碳链延长了3个碳原子。Syn∶anti产物7∶1，最后经三氯化钌和高碘酸钠氧化末端烯烃得到β-羟基γ-氨基酸(Scheme 4)。

Scheme 4

2 不对称氧化途径

Castejón等[15]以反式烯丙醇为原料，经不对称Sharpless环氧化反应得到2,3-环氧醇，在二叠氮基二异丙氧基肽作用下经二苯甲胺亲核开环，得到二醇化合物，再经亲核取代反应，引入氰基，最后高锰酸钾氧化得到β-羟基-γ-氨基酸(Scheme 5)。

Ko等[16]将α,β-不饱和酯进行不对称双羟化反应，高对映选择性得到邻二醇，进而将β-羟基转化为叠氮基，再经过羟基保护，Arndt-Eistert重氮化及Wolff重排最终得到β-羟基-γ-氨基酸(Scheme 6)。 Kondekar等[17]以Sharpless手性催化剂催化烯烃的不对称氨羟化反应，一步引入羟基和氨基，得到了中等收率和较高的ee值，再经向C端延长一个碳原子，得到β-羟基-γ-氨基酸(Scheme 7)。

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

3 噁唑烷酮中间体途径

Pais等[18]利用Evans手性助剂进行不对称羟醛加成方法引入手性羟基。经不对称Allylation反应并脱除助剂得到羧酸，通过Curtius重排反应，得到噁唑烷酮，再进行氨基保护，碳酸铯作用下开环反应及羟基保护，最后经硼氢化-氧化反应得到β-羟基-γ-氨基酸(Scheme 8)。

Scheme 8

4 β-酮酸酯的不对称还原

Maibaum等[19]报道了使用NaBH4对不同侧链酮酯进行还原，收率达90%以上，产物构型以anti为主，对于供养的底物，若换用大位阻的还原剂，则以syn构型产物为主(Scheme 9)。

Scheme 9

5 以苹果酸为原料的合成方法

He Biyan[20]报道了以(S)-苹果酸为原料合成先合成N-保护的苹果酰亚胺,再经格氏试剂加成和脱氧还原得到β-羟基-γ-氨基酸(Scheme 10)。

Scheme 10

6 总结与展望

近几十年，关于β-羟基-γ-氨基酸的合成方法不断涌现，越来越多的新方法、新试剂、新技术被应用于β-羟基-γ-氨基酸类化合物的合成中，取得了巨大的进步，人们可以获得任意构型的β-羟基-γ-氨基酸。但也应该看到，迄今为止很难有一种方法能兼顾到各方面的要求，如原料廉价易得、步骤简短且反应具有高立体选择性、安全环保、适于大量制备等。一方面，继续研究最佳的β-羟基-γ-氨基酸合成方法仍具有重要意义;另一方面，在实际应用中也可根据具体情况对现有的方法进行比较，选择适宜的合成路线。

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