替比夫定阻断慢性乙肝病毒高载量孕妇母婴传播的临床研究

刘春燕，高 霞，庞秋霞*

(1.延安大学医学院；2.延安大学附属医院产科，陕西延安716000)

在我国，每年约有25%的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)携带者发展为慢性肝炎、肝硬化和肝癌，严重危害人类健康。慢性HBV的主要传播途径包括血液传播和母婴传播，其中约30%～50%来自于母婴传播[1]。怎样阻断母婴传播已成为社会关注的焦点。近年来，国内普遍采用乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白(HBIG)阻断母婴传播，但婴儿发生免疫失败率仍然达5%～10%。替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷酸类似物，能抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性，已被美国食品和药品管理局(FDA)列为可治疗慢性乙肝的妊娠B类药物[2]，能够减少HBV宫内感染和母婴传播率。本文对延安大学附属医院2011-01～2011-12间68例患者进行回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011-01～2011-12在我院产前检查及分娩的慢性HBV感染孕妇68例。入选孕妇年龄在22～35岁之间，且HBsAg和HBeAg双阳性，HBV-DNA≥106copies/mL，未曾接受过抗病毒治疗。将患者分成观察组和对照组，其中观察组34例孕妇患者接受替比夫定抗病毒治疗，对照组34例孕妇患者拒绝接受替比夫定治疗，而接受随访。妊娠28周腹部B超检查，胎儿发育均正常，检测孕妇血清HCV和HIV标志物阴性，均无先兆流产史、高血压、糖尿病、甲状腺机能亢进症、肾病、营养不良等病史。两组孕妇均为单胎妊娠，在年龄、孕产次、妊娠结束时间及分娩方式等方面无统计学差异(P>0.05)。

1.2 治疗方法

观察组34例孕妇自28周起口服替比夫定600 mg/d，疗程4个月，婴儿出生后6 h之内和1月时注射HBIG200 IU，并分别于0、1、6月龄注射乙肝疫苗20 μg；对照组34例孕妇不服用任何抗病毒药物，其婴儿出生后接受与观察组同样的防疫。

1.3 试剂及药物

替比夫定(瑞士诺华中国公司)；HBIG(广东卫伦生物制药有限公司生产)；乙肝疫苗(深圳康泰采生物制品有限公司)等，乙肝病毒血清学标志物检测试剂盒(北京万泰生物药业有限公司)，HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc试剂(郑州安图绿科生物工程有限公司)，HBV-DNA荧光定量试剂盒(深圳匹基生物技术开发有限公司)，以上试剂和药物均在有效期内使用。

1.4 检测方法

新生儿出生1年后，采用酶联免疫法(ELISA)检测乙肝血清病毒标志物，如：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc；HBV-DNA检测采用实时荧光定量PCR检测系统，严格按照说明书操作。

1.5 数据处理

2 结果

2.1 两组孕妇临床基本资料比较

根据观察组与对照组临床基本资料进行分析比较，结果表明：两组的HBV-DNA值均大于106copies/mL，且两组孕妇患者在年龄、总胆红素(TBiL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和HBV-DNA之间均无显著差别(P>0.05)，见表1。

2.2 两组孕妇血清HBV-DNA水平比较

孕28周后对观察组和对照组的血清HBV-DNA水平进行检测，结果表明：观察组血清HBV-DNA为(7.06±0.68)106copies/mL，与对照组血清HBV-DNA为(7.42±1.72)106copies/mL比较差异无统计学意义(P>0.05)。分娩即刻对观察组和对照组的血清HBV-DNA水平进行检测，结果表明：观察组血清HBV-DNA为(0.38±0.44)106copies/mL，明显低于对照组，具有统计学意义(P<0.05)。产后6个月对观察组和对照组的血清HBV-DNA水平进行检测，结果表明：观察组血清HBV-DNA为(6.93±0.57)106copies/mL，与对照组血清HBV-DNA为(7.58±1.16)106copies/mL比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 两组婴儿HBV感染情况比较

对观察组和对照组分娩的婴儿在出生后24 h、6个月和12个月进行血清HBsAg和HBV-DNA阳性率检测，结果表明：观察组婴儿出生后24 h后血清HBsAg和HBV-DNA阳性率分别为8.82%和5.89%，明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组婴儿出生后6个月和12个月后血清HBsAg和HBV-DNA阳性率分别为2.94%和2.94%，也明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。出生后12个月时观察组和对照组HBV母婴传播的阻断率分别为97.06%和82.35%，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组孕妇临床基本资料比较±s)

注：与对照组相比P>0.05

表2 两组孕妇血清HBV-DNA水平比较±s)

注：与对照组相比，*P<0.05

表3 两组婴儿HBsAg和HBV-DNA阳性率比较(%)

注：与对照组相比，*P<0.05

3 讨论

母婴传播已经成为乙型肝炎传播的主要途径，包括产程传播、宫内感染和分娩后母婴亲密接触感染，若不采用任何阻断措施，HBsAg阳性孕妇所产婴儿40%～70%则成为HBsAg携带者[3]。因此，如何阻断母婴传播已成为预防乙型肝炎的焦点。目前，在我国预防HBV感染主要是采取对新生婴儿注射HBIG和乙肝疫苗主被动双重免疫，有效阻断这些新生儿产时、产后感染，但仍有10%发生免疫失败，主要因免疫仅对产后HBV感染者有效，对宫内感染者无效[4]。大量研究表明，胎儿宫内感染HBV的机率为9.1%～36.7%，产前多次注射HBIG并不能减少胎儿宫内感染[5]。国内外均有学者研究发现：宫内感染率与孕妇HBV-DNA载量成正相关[6]，当孕妇血清HBV-DNA水平大于108copies/mL时，母婴垂直传播感染率在双重免疫下仍高达43%；当孕妇血清HBV-DNA水平小于106copies/mL时，母婴垂直传播感染率减少30%[7-8]。因此，如何降低子宫内感染显得更加重要。

国内外已有报道HBV孕妇在妊娠晚期服用拉米夫定，能有效地阻断母婴传播[9]。但因拉米夫定有耐药可能，因此限制使用。而替比夫定是胸腺嘧啶核苷酸类似物，具有抑制HBV脱氧核糖核酸聚合酶活性的作用，且对人类DNA聚合酶及其他人类病毒活性无影响。目前已被美国FDA组织列为第四个治疗慢性乙肝的核苷酸类似物，也是其中唯一属于妊娠分类B类药物。高病毒载量的HBV携带孕妇在妊娠末期应用替比夫定治疗能有效降低母亲外周血HBvDNA水平，从而提高HBV母婴传播的阻断率，且耐受性和安全性良好[10]。

依据文献[11]，HBV宫内感染主要发生在妊娠晚期，此期胎儿各器官发育趋近成熟，用药相对早期较安全；新生儿24 h体内混有脐带血，出生6～12个月后体内处于病毒清除期，因此，本研究选择怀孕28周时对观察组孕妇服用替比夫定治疗，并于婴儿出生24 h、6月和12月后HBsAg和HBV-DNA的情况。研究结果表明：怀孕28周和产后6个月，观察组与对照组血清HBV-DNA浓度差异不明显；而分娩即刻，观察组血清HBV-DNA为(0.38±0.44)106copies/mL，明显低于对照组。观察组婴儿出生24 h、6个月和12个月后血清HBsAg和HBV-DNA阳性率明显低于对照组。出生后12个月时，观察组和对照组HBV母婴传播阻断率分别为97.06%和82.35%，差异有统计学意义。同时，本研究也未发现观察组孕妇及其婴儿出现不良反应，且婴儿的发育指标与对照组相比较无明显差异，说明HBV-DNA水平孕妇在妊娠晚期服用替比夫定，可以有效阻断HBV母婴传播，且对新生儿生长安全。

参考文献：

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[3]刘玉玲，耿正惠.妊娠合并病毒性肝炎的产科处理[J].中国实用妇科与产科杂志，2004，(2)：19-20.

[4]贾继东，李兰娟.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].临床肝胆病杂志.2011，27(1)：113-128

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[10]韩国荣，江红秀，王根菊，等.替比夫定对乙型肝炎病毒高载量孕妇母婴传播的阻断效果及其安全性[J].中华肝脏病杂志.2012.201-205

[11]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志，2005，13(12)：881-891.