活性维生素D3对糖尿病肾病维持性血液透析患者心脏功能的影响

龚艳晖 韩 英 严跃红 王瑞鑫

(广州医科大学附属第五医院肾内科，广东 广州 510700)

维生素D，特别是其活性代谢产物活性维生素D3是调节体内钙磷代谢平衡的重要激素。慢性肾衰竭患者体内由于1α羟化酶缺乏，导致体内活性维生素D3水平下降，引起钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进等。活性维生素D3通过与维生素D受体(VDR)结合发挥生物学活性，而VDR广泛分布于心血管系统，包括血管平滑肌、内皮和心肌细胞等，提示活性维生素D3可能具有独立于调节钙(Ca)、磷(P)、(PTH)以外对心血管系统的直接作用〔1〕。大量临床研究结果表明，活性维生素D3的使用可以显著降低慢性肾脏病患者的心血管疾病死亡率〔2〕。糖尿病患者维生素D缺乏的比例明显增高，伴有维生素D缺乏的糖尿病患者较不伴有维生素 D缺乏的糖尿病患者心血管并发症发病率更高，糖尿病患者心血管疾病的发生率、病死率以及血管钙化的发生率均明显高于普通人群〔3〕。糖尿病患者常常伴有不同程度的肾功能不全，从而引起体内活性维生素D3水平的下降。然而对糖尿病肾病维持性血透患者活性维生素D3是否具有心脏保护作用尚不明确。本研究通过对糖尿病肾病维持性血透患者给予活性维生素D3干预，同时检测活性维生素D3的水平，观察其对血Ca、P代谢紊乱、左室舒张末期内径(LV)、血清脑利尿钠肽(BNP)及QT离散度(QTd)的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 我院血液净化中心的糖尿病肾病维持性血透患者54例，糖尿病肾病诊断根据希氏内科学第19版诊断和分型标准，糖尿病患者符合 1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准。入选标准：糖尿病肾病终末期肾衰并已维持性血液透析2个月以上的患者，病情稳定并且无容量负荷及血压、血糖、血脂明显波动。血〔Ca2+〕≤2.54 mmol/L，近2个月未服用活性维生素D3。排除标准:出现下述任何1条: (1)严重心脑血管并发症;(2)严重感染;(3)对药物不能耐受或过敏者。

1.2研究方法 采用随机对照分成对照组(17例)仅予常规维持性血液透析治疗，干预组(37例)除接受常规透析治疗，还给予活性维生素 D(骨化三醇0.25 μg/d)治疗，观察24 w。所有患者在治疗前检测基础血浆25(OH)D3水平、低密度脂蛋白(LDL)、Ca、P、甲状旁腺激素(iPTH)、血糖、肾功能、BNP等水平，治疗期间每4 w分别检测血浆25(OH)D3水平及各项生化指标。治疗前后检测心电图，用彩色多普勒超声心动图进行心脏结构和功能的测定，观察其治疗前后QTd、LV等变化。

1.3统计学方法 应用SPSS17.0软件进行t检验和χ2检验。

2 结 果

2.1两组基本资料的比较 两组年龄、透析龄、血糖、LDL、肌酐(Scr)水平无明显差别(见表1)。至随访结束，对照组和干预组死亡率(3 vs 2例)无明显差异(P=0.149)。

2.2两组治疗前后血清Ca、P、iPTH和25(OH)D3水平比较 两组治疗前血清Ca、P、iPTH和25(OH)D3的水平无明显差别。治疗后，干预组血清Ca、25(OH)D3水平较治疗前及对照组明显升高(P<0.05)；iPTH水平较治疗前及对照组明显下降(P<0.05)；而血清P水平较对照组明显下降(P<0.05)，然而较其自身治疗前无明显差异(见表2)。

表1 两组基本资料的比较±s)

表2 各组治疗前后血清Ca、P、iPTH和25(OH)D3水平的比较±s)

2.3两组治疗前后心脏功能的比较 治疗前两组BNP、LV、QTd水平无明显差别。至随访结束，干预组血清BNP水平较治疗前和对照组明显下降，QTd时间明显缩短。对照组治疗前后无明显差异；两组治疗前后LV均无明显差异(见表3)。

表3 各组治疗前后心脏功能的比较±s)

3 讨 论

心血管疾病是慢性肾脏病(CKD)患者主要的并发症及死亡原因，其病死率占终末期肾脏病(ESRD)患者的50%以上〔4〕。维生素D的减少贯穿于肾功能进行性减退的全过程，与CKD患者心血管结构和功能改变密切相关，并且与患者的死亡率和疾病的发生率上升相关〔5〕。Krause等〔6〕对6 518例血液透析患者进行回顾性分析发现，58.8%为维生素D缺乏，41.2%为重度维生素D缺乏，后者的全因死亡率为前者的两倍。糖尿病肾病维持性血液透析患者心血管并发症是其致残或致死的主要原因，寻找切实可行的方法，减少糖尿病肾病维持性血液透析患者心血管病的发生，是临床亟待解决的问题。

从CKD 2期开始，CKD 3期的患者普遍逐渐出现活性维生素D3的缺乏和VDR的激活受限，最终导致继发性甲状旁腺功能亢进和Ca、P代谢紊乱的发生〔7〕。给予活性维生素D3治疗不仅可以通过抑制PTH 介导的心肌细胞肥大和间质纤维化，还可以通过纠正Ca、P代谢紊乱防止Ca异位沉积导致的血管钙化及缺血性心肌病的发生〔8,9〕。此外，活性维生素D3治疗可以改善维持性血液透析患者的胰岛素抵抗和糖耐量异常，从而减轻心脏损害。

左室肥厚和功能异常被认为是心血管死亡事件的独立危险因素。临床资料表明，维生素D的表达与心力衰竭密切相关〔10〕。最近研究表明，维生素D能通过调节肾素-血管紧张素系统影响心肌肥厚的发生〔11〕。动物实验表明，维生素D受体(VDR)基因敲除小鼠出现心肌肥厚以及肾素-血管紧张素系统的激活，而对血液透析患者给予维生素D治疗，可以显著改善左室肥大的发生〔12,13〕。BNP是评价心功能和心血管疾病预后的重要指标，有研究证实，在血液透析患者中血清25(OH)D3水平与BNP水平呈负相关〔14〕。本组资料中，活性维生素D3对LV的影响无统计学差异，可能与样本量偏少以及观察时间较短有关，还需进一步大样本长时间的研究。

QTd反映心室肌复极的不同步性及电不稳定性的程度，QTd增加提示恶性室性心律失常或心源性猝死的可能性增加。糖尿病合并冠心病的患者更易出现QTd增大，可能与动脉硬化、心脏微血管病变、蛋白质、脂肪代谢紊乱等有关〔15〕。维生素D缺乏可使糖尿病肾病维持性血液透析患者心室复极不均一性和电不稳定性加剧，QTd延长〔16〕。本研究发现对糖尿病维持性血液透析患者给予相应的活性维生素D3治疗，起到相应的心脏保护作用。综上，活性维生素D3对糖尿病维持性血液透析患者具有心脏保护作用，其机制可能是通过升高Ca和25(OH)D3，降低iPTH，降低QTd 发挥作用。

4 参考文献

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