高血压早期肾损害及颈动脉粥样硬化和胰岛素抵抗的相关性

陶志强 高 想 姜卫东 张锋莉 郑晓丹

(南通市中医院心内科 ，江苏 南通 226001)

原发性高血压(EH)是一个长期进展的慢性疾病， 肾损害及动脉粥样硬化是其主要的并发症。研究证实EH患者较普遍存在胰岛素抵抗(IR)〔1〕。本文通过测定老年EH患者早期肾损害的标志物、颈动脉超声及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，以探讨IR与高血压靶器官损害的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2012年6月至2013年2月在本院心内科病房住院的老年EH患者135例。根据Helen的研究〔2〕将胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)≥2.8定为胰岛素抵抗诊断标准，分为高血压无胰岛素抵抗(EH无 IR )组64例，男24例，女40例，年龄54～88〔平均(63.5±7.3)〕岁，高血压伴胰岛素抵抗(EH伴 IR)组71例，男36例，女35例，年龄52～90岁，平均(67.5±8.2)岁，50例体检健康者为正常对照组，男29例，女21例，年龄53～79岁，平均(61.4±6.8)岁,体检和实验室检查血压、血脂、空腹血糖均正常，颈动脉超声检查无异常。高血压的诊断标准按《中国高血压防治指南(2010年修订版)》。排除标准：继发性EH、肾病、肿瘤；合并肝、肾及内分泌系统严重的原发性疾病。

1.2方法

1.2.1样本采集 ①尿样本：早晨尿液10 ml按常规采集，室温送检，2 h离心取上清液。②血样本：受检者要求空腹12 h、不饮酒、24 h内无剧烈运动，用BD无添加剂真空采血管采集血量4 ml，室温送检，2 h内分离血清。

1.2.2实验室检测 (1) 尿样本：采用免疫比浊法测定尿微量白蛋白(mALB)，用化学发光法测定尿β2-微球蛋白(β2-MG)，试剂由北京利德曼生化股份公司提供。②血样本：采用乳胶增强免疫比浊法测定血清胱抑素C(Cys-C)，试剂由宁波美康生物科技股份公司提供。采用葡萄糖氧化酶法测空腹血糖(FPG)，化学发光法测定血清空腹胰岛素(FINS)，试剂由美国Beckman公司提供。仪器为德国西门子ADVIA 2400全自动生化分析仪和美国BECKMAN COULTER Access2电化学发光分析仪，以上实验方法均严格按说明书进行操作。用稳态模式评估法( HOMA) 评价IR〔3〕，HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。

1.2.3颈动脉超声检查 使用Philips iU22彩色多普勒超声诊断仪，采用7.0 MHz高频探头，在早晨空腹状态下进行。测试前休息10～15 min，仰卧，肩部垫高，颈后仰，头转向对侧，沿血管走行做纵横切面扫查，依次显示双侧颈总动脉、颈动脉分叉部、颈内动脉、颈外动脉， 观察血管走行、结构、管腔内有无斑块及其部位，测量如下指标：①颈总动脉内径(DCCA)：取颈总动脉远端距颈动脉窦部10 mm处 (无斑块部位)，在心室舒张末期，冻结颈动脉图像，测量该处血管内径。②颈总动脉内-中膜厚度 (IMT)：沿血管纵切面，可见血管后壁内膜和中外膜之间呈“双线征”，两者间的垂直距离为内中膜厚度。冻结颈总动脉远端距颈动脉窦部10 mm处 (无斑块部位)，分别测量左、右颈总动脉的IMT，每侧测量 3次 IMT，取6次的平均值作为颈总动脉IMT值。③颈总动脉血流动力学参数：将取样容积置于颈总动脉内，且距颈总动脉分叉处1.5 cm，测定的血流动力学参数为收缩期峰值血流速度 (PSV) 、血管阻力指数 (RI)，每侧测量3次，将左右两侧血管6次指标平均后取其均值。④斑块测定：超声发现局限性回声结构突出管腔(回声可不均匀或伴声影)，并且厚度> 1.2 mm时定义为斑块。采用 Crouse方法进行斑块积分：不考虑斑块的长度，而是将各个孤立性斑块的最大厚度(mm) 相加，得到两侧颈动脉斑块积分之和，即为其斑块总积分〔4〕。

1.3统计学处理 采用SPSS13.0软件进行t、χ2检验，相关性采用Pearson直线相关分析。

2 结 果

2.13组肾功能标志物及IR指标比较 EH组的mALB、β2-MG、Cys-C、FINS、HOMA-IR均高于对照组(P<0.05)，与EH无IR组比较，EH伴IR组的肾功能标志物及IR指标均显著升高(P<0.05)。见表1。

2.23组颈动脉超声检测指标比较 高血压组的DCCA、IMT、PSV、RI、Crouse积分均高于对照组(P<0.05)，与EH无IR组比较，EH伴IR组的IMT、RI、Crouse积分显著升高(P<0.05)。见表2。

表1 3组肾功能标志物及胰岛素抵抗指标比较±s)

表2 3组颈动脉超声检测指标比较±s)

2.3EH患者HOMA-IR与各指标的关系 经直线相关分析显示，HOMA-IR与mALB、β2-MG、Cys-C、IMT、RI、Crouse积分呈正相关(r=0.57，0.41，0.34，0.62，0.49，0.63，P<0.05)。

3 讨 论

EH患者发生肾功能损害的较早期， 肾脏一般没有明显的结构和功能改变， 没有或极少有临床症状和体征。mALB属小球性尿蛋白，由肝脏合成，生理情况下不能通过肾小球滤过膜，尿中含量甚微。当肾小球损伤时， 蛋白质滤过屏障的被破坏，通透性增加 ，mALB排泄量增多，故mALB是肾小球早期损伤的敏感指标之一〔5〕。Cys-C是评价肾小球滤过率的很好的指标。Cys-C和 mALB检测结果高度相关，并与EH肾病的严重程度相关〔6〕。β2-MG为小分子蛋白，可自由通过肾小球滤过膜，该蛋白来源稳定，较易通过肾小球滤过膜，且大部分被近端肾小管重吸收，当各种原因导致近端肾小管上皮细胞受损，影响β2-MG重吸收时，尿中含量就会明显升高〔7〕。本研究提示高血压早期肾损害包括：肾小球滤过屏障受损引起微量白蛋白的漏出增加；肾小球滤过功能障碍而导致Cys-C发生潴留；肾小管的重吸收功能下降使尿β2-MG水平增高。

研究证实高血压与高胰岛素血症有关：例如，高胰岛素血症者平均收缩压及舒张压均高于非高胰岛素者，高胰岛素血症常在血压升高前已存在多年〔8〕。本研究显示高血压伴IR组与FINS浓度、HOMA-IR指数及早期肾损害的标志物如尿mALB、尿β2-MG及血CYS-C明显升高，而且两者之间有显著正相关。

胰岛素抵抗致肾组织损害的可能机制有：①高胰岛素血症通过收缩出球小动脉而增加跨膜压，使肾脏出现高滤过和高灌注状态引起肾小球硬化。②高胰岛素血症可以提高交感神经兴奋性升高血压，也可以增加肾小管对钠离子的重吸收，导致体内钠水潴留引起血压升高，加重肾脏病变。③高胰岛素血症可上调RAS活性，使血管紧张素Ⅱ型受体表达增多，介导炎症反应损伤内皮，从而引起肾脏损害。④高胰岛素血症可刺激内皮细胞生成纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多，导致血液高凝状态，加重肾组织损伤〔9〕。

EH是内膜损伤的启动因素之一，可加速动脉粥样硬化的发生和发展。本研究表明IR是参与和促进老年高血压发生动脉粥样硬化的重要影响因素。目前认为IR可导致血液中胰岛素样生长因子水平升高，刺激血管平滑肌细胞增生，加重内皮细胞功能紊乱，引发凝血纤溶系统异常，促进动脉粥样硬化的形成，但具体的机制有待于进一步阐明〔10〕。

综上所述，IR与老年EH患者的早期肾损害和动脉粥样硬化显著相关，因此，对老年高血压患者，在控制血压的同时，重视IR的治疗，有利于延缓肾损害和动脉粥样硬化的进展，减少心脑血管并发症的危险。

4 参考文献

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3Katsuki A,Sumida Y,Gabazza EC,etal.Homeostasis model assessment is a reliable indicator of insulin resistance during follow-up of patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care,2001;24 (2) : 362-5.

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6Andersen TB,Eskild A,Frokiaer J,etal.Measuring glomerular filtration rate in children can cystatin C replace established methods? A review〔J〕.Pediatr Nephrol,2009;24(5): 929-41.

7王 晶,白玉芝,张 琴,等.β2-微球蛋白及肾血流动力学变化对老年高血压、2型糖尿病患者早期肾损害的诊断价值〔J〕.中国老年学杂志,2007;27(15):1494-5.

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9倪 杰,刘必成.胰岛素抵抗与肾脏疾病〔J〕.中国中西医结合肾病杂志,2008;9(11):1022-4.

10Mlinar B,Marc J,Janez A,etal.Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases〔J〕.Clin Chim Acta,2007;375(1-2):20-35．