保乳手术与改良根治术治疗早期乳腺癌有效性和安全性的系统评价

沈国双 窦拉加 张双元 马德寿

(青海大学附属医院肿瘤外科，青海 西宁 810000)

长期以来，手术一直是治疗早期乳腺癌(EBC)最常用、最有效的方法之一，并且一直在争论中发展和成熟〔1〕。保乳手术(BCS)和改良根治术(MRM)是最常用的两种术式。Veronesi等〔2〕和Fisher等〔3〕提出，乳腺癌是一种复杂的全身性疾病,单一的治疗手段并不能改善患者的最终结局，长期的随访观察也显示扩大手术切除并不能提高患者的生存率,造成患者死亡的主要原因是远处转移而非局部复发,这也成为乳腺癌缩小手术切除范围的理论依据〔2,3〕。由于乳腺癌的自然病程相对较长,部分患者在初次诊断后20～30 年才出现复发转移,因此,需要长期随访才能更准确评价乳腺癌的手术治疗方式的远期效果〔4〕。随着最新临床试验更新结果的发表，因此，有必要用Meta分析的方法定量评价BCS和MRM治疗EBC的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1纳入标准和排除标准

1.1.1研究类型 随机对照试验(RCT)，无论是否使用盲法。

1.1.2研究对象 纳入标准：①手术后病理学证实为EBC的患者，接受BCS和MRM。重要脏器功能基本正常，受试对象种族、国籍、地域、年龄不限。失访率不超过20%。②排除标准：乳腺癌合并其他肿瘤；文献综述及系统评价;专家述评及通讯；重复发表文献。

1.1.3干预措施 试验组行BCS:包括局部病灶切除术、乳房部分切除术、乳房区段切除术和广泛局部切除术等。对照组行MRM: 包括Patey术式和Madden术式。

1.1.4测量指标 主要测量指标: 总生存期(OS)、无病生存率(DFS)、局部复发率。

1.2文献检索 计算机检索了Cochrane Library(2011第二期)，PubMed (1966～2011.6),Embase (1974～2011.6)，中国生物医学文献数据库(CBM,1978～2011.6),中文科技期刊全文数据库(CSJD,1989～2011.6)，中国期刊全文数据库(CJFD,1994～2011.6)。中文检索词包括：“乳腺癌、乳腺肿瘤、保乳手术、乳腺肿瘤切除术、局部切除术、乳房部分切除术、区段切除术、乳房改良根治术、Madden术式、Patey术式”，英文检索词包括：“conservative surgery，partial mastectomy，local resection,modified radical mastectomy”和“breast cancer、breast carcinoma”，外文数据库和CBM时检索采用主题词与自由词相结合的方式。所有检索策略均经过多次预检索后予以确定。

1.3文献筛选及资料提取 由位研究者独立阅读文献进行筛选，通过阅读所获文献的题目及摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，对有分歧而难以确定其是否纳入的文献通过讨论或由第3个研究者决定其是否纳入。2位研究人员独立地对符合纳入标准的试验进行资料提取,填写资料提取表格,并交叉核对提取的资料,缺乏的资料通过于临床试验人的负责人联系予以补充。对于重复发表的文献选取报道最新和最全面的文献。

1.4质量评价 按照Cochrane5.0系统评价手册评价纳入RCT的方法学质量，包括以下条款：随机方法、分配隐藏、盲法实施(研究对象、治疗方案实施者和研究结果测量者)、结果数据的完整性(失访和退出)、选择性结果报道偏倚、ITT(意向性分析)等〔5〕。

1.5统计学方法 采用国际Cochrane协作网提供的RevMan 5.0统计软件。计数资料采用风险比(RR)；计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)。各效应量均以95%CI表示。分析临床异质性，根据可能出现的异质性因素进行亚组分析并采用χ2值检验各研究间的异质性。根据可能原因划分亚组，当亚组内各研究间有统计学同质性(P>0.1,χ2<50%)，采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；反之，如各研究间存在统计学异质性(P<0.1,χ2>50%)，应先分析异质性来源，若无明显临床异质性且无法找到确定的统计学异质性来源时，可采用随机效应模型进行分析。如存在明显的临床和方法学异质性时，则采用描述性分析。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检电子数据库共获得文献688篇，去重后共获得相关文献462篇，通过阅读题名、摘要，排除重复发表、综述、读者来信以及不相关的文献共386篇，剩余76篇文献通过阅读全文进一步确定，排除重复发表的文献，最终纳入8篇随机对照试验进行meta分析。纳入各研究试验组和对照组基线具有可比性。各纳入研究的基本情况。见表1。

表1 纳入研究的基本情况

2.2Meta 分析结果

2.2.1OS 8篇研究均报道了总生存期，Meta分析结果显示：BCS与MRM治疗早期乳腺癌在总生存期方面差异无统计学意义〔RR=0.99，95%CI(0. 95，1.04)〕，纳入研究间无统计学异质性(χ2=0%，P=0.90)，采用固定效应模型，提示与BCS相比，MRM并不能延长EBC的生存时间。

2.2.2DFS 7篇研究均报道了无病生存率，Meta分析结果显示：BCS与MRM治疗EBC在DFS方面差异无统计学意义〔RR=0.99，95%CI(0. 94，1.05)〕，纳入研究间无统计学异质性(χ2=0%，P=0.44)，采用固定效应模型，提示与BCS相比，MRM并不能提高EBC的DFS。

2.2.3局部复发率 7篇研究均报道了局部复发率，Meta分析结果显示：BCS与MRM治疗EBC在局部复发方面差异有统计学意义〔RR=1.52，95%CI(1. 27，1.81)〕，纳入研究间无统计学异质性(χ2=45%，P=0.09)，采用固定效应模型，提示与BCS相比，MRM治疗EBC局部复发率较低。

3 讨 论

乳腺癌MRM是治疗乳腺癌的标准术式，它保留了患者患侧的胸大肌或与胸小肌，对Ⅰ、Ⅱ期的乳腺癌患者有较好的治疗效果。20 世纪70 年代Fisher等〔14〕提出乳腺癌是一种全身性疾病，不同手术方式对生存率无根本影响，改变了人们对乳腺癌生物学特性的认识，为EBC的BCS奠定了基础。近年来随着分子生物学的不断进步，现已经证实乳腺癌的肿瘤细胞存在跳跃式转移的现象，可能早期就有血行转移，并非从局部到区域淋巴结然后进入血液的纯解剖模式，这也成为BCS的重要理论依据〔15〕。Fisher等〔14〕也认为乳腺癌的治疗效果取决于确诊时有无远处的微小转移灶，而局部切除范围的大小与生存率并无直接影响；大量的临床研究也表明EBC的BCS加术后放化疗与传统的根治术有相似的局部复发率和远期生存率，而患者术后的生活质量却大大提高，因此BCS现已经成为西方国家治疗EBC采用最多的术式，已占到所有可手术乳腺癌的50%〔16〕。BCS主要包括原发病灶的切除和腋淋巴结的清扫。BCS患者腋窝淋巴结清扫数目只有达到10 个以上时才能准确地反映腋窝淋巴结的状况〔17〕。孟洁等〔18〕的研究表明局部切除不彻底或切缘癌细胞残留是EBC的BCS术后局部复发的主要原因，切缘阴性并不影响乳腺癌的局部复发率和远处转移率。

本研究结果提示BCS增加了肿瘤复发的风险,但对总体生存率无明显影响。这可能与乳腺癌自然病程长,而期间引起死亡的其他因素,如心血管疾病、脑卒中等掩盖了肿瘤复发对生存率的微小影响;另外随诊化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等的广泛使用,进一步降低了乳腺癌术后的复发风险,并将其对生存率的影响减到最低〔19〕。本研究纳入的文献均为RCT，实际质量较高，随访时间较长，基于随机对照试验的Meta分析证据强度较高，但该研究也存在一定的局限性，如纳入文献亦存在一定异质性,首先纳入研究对局部复发的定义不同,此外纳入研究对BCS的手术方式也不全相同,Veronesi等〔8〕要求切除肿瘤及周围2～3 cm 的正常组织；Poggi等〔6〕仅要求切除肿瘤,保证无肉眼肿瘤残留即可；另外,Veronesi等〔8〕及van Dongen等〔7〕对BCS组患者肿瘤床追加10～25 Gy 放疗,可能对局部复发率造成一定影响,可能会降低了本Meta 分析的论证强度。

4 参考文献

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3Fisher B,Wolmark N,Fisher ER,etal.Lumpectomy and axillary dissection for breast cancer: surgical,pathological,and radiation considerations〔J〕. World J Surg,1985;9(5):692-8.

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7van Dongen JA,Voogd AC,Fentiman IS,etal.Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial〔J〕. J Natl Cancer Inst,2000;92(14):1143-50.

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14Fisher B,Anderson S,Bryant J,etal.Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy,lumpectomy,and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer〔J〕. N Engl J Med,2002;347(16):1233-41.

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19Jatoi I,Proschan MA. Randomized trials of breast-conserving therapy versus mastectomy for primary breast cancer: a pooled analysis of updated results〔J〕. Am J Clin Oncol,2005;28(3):289-94.