老年患者双联抗血小板治疗上消化道出血的危险因素

王青山

(海口市第三人民医院，海南 海口 571100)

随着药物涂层支架(DES)在冠心病治疗上的广泛应用，双联抗血小板治疗越来越受到人们的重视〔1〕。目前联合应用阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷已经成为临床上的标准治疗方案〔2〕，可以降低再发心肌梗死、心源性猝死及需再血管化的比率〔3〕，尤其是植入DES的患者，迟发血栓常导致致命后果，而停用抗血小板药物尤其是硫酸氢氯吡格雷是血栓发生的独立预测因素〔4〕，为预防发生支架内血栓甚至强调延长应用双联抗血小板时间。长期双联抗血小板治疗常见的严重副作用是增加消化道出血的发生，而消化道出血是急性冠脉综合征6个月内死亡的独立预测因素〔5～7〕。各家报道的抗血小板治疗过程中出血的发生率虽然存在差异，但仍能够证实长期双联抗血小板治疗对于增加消化道出血的影响。既然停用双联抗血小板药物或发生消化道出血均可能导致严重后果，在临床上权衡利弊并根据患者临床实际情况判断高危患者及存在严重心脏病风险的患者，分析出血的危险因素及可能预防措施具有实际意义。

1 对象与方法

1.1研究对象 2009年12月至2012年12月我院就诊的临床上需双联抗血小板治疗的老年患者758例，平均年龄(76.54±7.43)岁，平均随访(7.81±0.74)个月，男426例，女332例。详细收集患者的资料，包括联合用药情况、入组时肝肾功能、既往病史、年龄、性别及治疗转归，上述患者均为长期定点在我院就诊随诊的患者，患者的每次治疗情况均可通过门诊及住院病历获得，除外同时应用华法林等其他抗凝、抗血小板药物的患者。消化道出血的定义遵照TIMI分级并除外直肠或胃肠道以外部位的出血，血红蛋白较入组时下降≥2 g/dl。将患者按照接受的治疗方案分为5组，以未用任何胃黏膜保护剂或抑酸药物作为对照组。

1.2研究方法 选取出院时或在门诊就诊过程中接受双联抗血小板治疗的患者，随访最长时间为入组后6个月或在6个月内发生以下临床事件：死亡、发生消化道出血、停用双重抗血小板药物10 d以上。详细记录患者同时应用的抑酸药物情况，详细收集患者的随诊资料。

2 结 果

2.1双联抗血小板及胃黏膜保护药、抑酸药物应用情况 联合用药前，91.03%(690/758)的患者已接受了单一的阿司匹林抗血小板治疗，阿司匹林用量25～100 mg，有78例接受了硫酸氢氯吡格雷治疗。12.82%(93/758)曾间断应用抑酸或保护胃黏膜药物，1.32%(10/758)曾做过胃手术，17.94%(136/758)有慢性胃炎病史，3.43%(26/758)曾发生过消化道出血，但均在入组时超过6个月。以肌酐>2 mg/dl作为慢性肾功能不全的判定标准，慢性肾功能不全患者占10.42%(78/758)。

262例接受了冠脉支架治疗，其中209例接受DES，占支架置入患者的79.81%(209/262)。上述患者在随诊期间均接受了阿司匹林100 mg，1次/d；硫酸氢氯吡格雷75 mg，1次/d治疗。

随诊期间48例(6.33%)出现消化道出血，其中质子泵抑制剂(PPI)组、H2受体阻滞剂(H2RA)组、复方谷氨酰胺颗粒+PPI组、复方谷氨酰胺颗粒+H2RA组和对照组出现消化道出血的例数分别为4、12、1、3、28例，发生出血的平均时间为2.4个月，根据TIMI分级，发生轻度出血20例、中度出血15例、重度出血13例，平均血红蛋白下降为(4.16±0.37)g/dl，其中18例需输血治疗，这些患者中40例进行了胃镜检查，其中最常见的病变是胃溃疡14例，十二指肠溃疡6例，同时累及胃十二指肠的4例，胃炎12例，食管炎8例，其中67.5%(26/40)同时有HP感染，发生消化道出血的患者中3例死亡。在整个随诊期间共98例发生死亡，其中64.28%(60/98)为心源性死亡，79.84%(78/98)的患者有上呼吸道感染或肺炎病史导致病情恶化。Logistic多因素分析发现既往上消化道病史、慢性肾功能不全、糖尿病的患者更易于发生消化道出血。

表1 消化道出血与未出血患者的一般情况

ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；PCI:经皮冠状动脉介入；CABG:冠状动脉旁路移植术； pro-BNP:脑利钠肽前体

表2 发生消化道出血的可能预测因素(n)

3 讨 论

经皮冠状动脉介入(PCI)后接受阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷双联抗血小板治疗已经成为预防支架内血栓形成的标准化治疗，而目前严重冠心病也主张双联强化抗血小板治疗，在置入药物涂层支架(DES)后由于支架内皮化进程延缓〔8〕，服用双联抗血小板药物甚至要长于24个月〔9〕。据统计我国2008年进行PCI术患者约为16万，2009年超过20万。由治疗带来的副作用，尤其是上消化道出血事件也越来越多。在行PCI术的患者因为服用双联抗血小板药物导致出血，一旦发生消化道出血，必将影响抗血小板疗效，甚至需要停用抗血小板治疗，但随之而来的支架内血栓的形成又是致命的〔10〕。 尤其是老年患者，常存在严重的冠脉病变，并发基础疾病复杂，一旦发生消化道出血，临床预后差，双联抗血小板药物在临床应用尤其在老年患者中应用的安全性问题急需进行评价，并应逐渐形成早期识别出高出血风险患者并进行积极的预防。住院期间患者发生消化道出血易被临床医师发现，但出院后长期用药的安全性却容易被忽视。

既往认为消化道出血最大的危险因素是阿司匹林用量大〔11〕，但因本文的患者维持双联抗血小板药物用量一致，除外了剂量差异对消化道出血发病率的影响。联合应用胃黏膜保护剂复方谷氨酰胺颗粒和PPI可最大程度地降低消化道出血的发生率，与PPI的预防效果相比，H2RA效果略差，但也具有保护作用。联合应用阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷老年患者在长期应用中仍有较高的消化道出血的发生率，尤其高龄、既往有胃肠道疾病、慢性肾功能不全及糖尿病的患者，这类患者出血风险较大，应引起临床医师的高度重视。针对发生消化道出血的高危患者，在决定介入治疗方案前，应评估患者是否有连续服用双联抗血小板药物的经济和社会能力，以及发生出血的概率。对高龄、既往有消化道出血及遗传性出血疾病、长期服用华法林抗凝、存在其他高出血风险、有可能在未来1年内行外科手术的患者，最好选用金属裸支架。若必须进行双联抗血小板治疗，尤其针对消化道出血的高危人群，更建议事先行HP检测，对阳性者行根除治疗，并同时应用PPI及胃黏膜保护剂预防消化道出血的发生。在本研究中最常应用的PPI是奥美拉唑，未发现心脏病死亡或再发心脏事件与奥美拉唑的应用有关，但近来有相关报道认为奥美拉唑应用降低了硫酸氢氯吡格雷的抗血小板效果〔12，13〕，增加心脏事件的发生率。

4 参考文献

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