老年多发性骨髓瘤患者血清增殖诱导配体、可溶性细胞间黏附分子-1、血小板生成素和血管内皮生长因子表达水平

王 欢 陈 曦 刘艳春 刘庆荣

(唐山工人医院，河北 唐山 063000)

多发性骨髓瘤主要特征是恶性变的细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白。由于树突细胞是重要的抗原递呈细胞，在激发和控制获得性免疫反应的程度和范围中起重要的作用，也是免疫应答的起始细胞〔1,2〕，因此与其相关的蛋白，可能是促使骨髓瘤发生和发展的因子〔3〕。血清增殖诱导配体(APRIL)、可溶性细胞间黏附分子(sICAM)-1、血小板生成素(TPO)和血管内皮生长因子(VEGF)均为此类相关蛋白，骨髓瘤患者四种蛋白血清表达升高〔4～7〕，四者对病变有一定促进作用。本文关注APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF在老年人多发性骨髓瘤中的表达及其相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 我院确诊为多发性骨髓瘤的老年患者67例作为观察组，均符合WHO中的诊断标准。排除标准：①其他器官或系统有恶性肿瘤；②有风湿免疫性疾病；③观察过程中自愿放弃治疗或转院。男37例，女30例；年龄60～86岁，平均69.0岁。选取体检证实为健康的78例老年人作为对照组，男39例，女39例；年龄60～71岁，平均63.4岁。两组一般临床资料无明显差别。

1.2APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF的检测 观察组确诊后次日清晨抽取静脉血5 ml，分离血清后置于-20℃冰箱中存放待检。对照组常规抽取空腹静脉血5 ml，处置及保存方法同上。APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF试剂均购自博奥森生物科技有限公司，样本均于1 w内集中检测，检测均应用ELISA法，严格质量控制，努力减少误差。

1.3统计学方法 应用SAS6.12软件进行方差分析和t检验、SNK两两比较、线性相关分析。

2 结 果

2.1两组APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表达量的比较 观察组APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表达量明显高于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表达的比较±s)

2.2观察组不同分期患者血清中APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表达的比较 观察组APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF的表达与分期相关。见表2。

表2 观察组不同分期患者血清中APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表达的比较±s)

2.3观察组血清中APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表达的相关性 APRIL和sICAM-1(r=0.47，P=0.011 3)、APRIL和TPO(r=0.49,P=0.011 0)、APRI和VEGF(r=0.48,P=0.012 4)的表达均具正相关。

3 讨 论

多发性骨髓瘤最常发生于老年人，是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤，其特点是血清中存在克隆性蛋白、骨骼溶解性破坏、病理性骨折、骨痛、高钙血症、贫血。患者病变发展过程中变化较大，从局限性、惰性到侵袭和扩散性生长，并出现多个器官浆细胞的浸润、浆细胞白血病及异常免疫球蛋白在组织沉积引起病变。患者血清和尿中出现较多成分的改变，如M蛋白、γ球蛋白等。因此研究血清中相关蛋白的表达有重要意义〔8,9〕。APRIL在正常组织中含量较低，在体内、外能刺激肿瘤细胞的生长。杨春兰等〔10〕通过研究APRIL在非霍奇金病中的表达，认为其表达可能与肿瘤的预后及恶性程度相关。ICAM-1是一种黏附相关的蛋白，在恶性肿瘤中的表达常升高。ICAM-1的结构上有5个免疫球蛋白样功能区、1个跨膜区和1个胞质功能区、主要分布于白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、上皮细胞、成纤维细胞和部分肿瘤细胞中，其配体为B2整合素LFA和MAC〔11〕。ICAM-1表达升高时可以选择性地促进肿瘤转移过程中与浸润组织的黏附，使其定植在远隔器官，形成转移〔12〕。TPO是由332个氨基酸组成的糖蛋白，通过与受体MPL结合促进巨核细胞增殖、分化和血小板形成。骨髓瘤在形成过程中可以引起TPO生成的增多〔13〕，有学者认为白细胞介素生成多的骨髓瘤患者血清中TPO的生成增多，这不仅是巨核系特有的造血因子的特征，还具有刺激巨核祖细胞增殖和分化的重要潜能〔14〕。VEGF在肿瘤形成过程中对基质血管的生成作用强，在VEGF高表达和分泌的情况下，一是通过肿瘤周围正常组织中的毛细血管出芽形成，另一种是通过肿瘤间质反应中血管的形成和增生形成〔15,16〕。

本研究提示APRIL、ICAM-1、TPO和VEGF高表达是肿瘤的重要促进因素。四种蛋白的高分泌与肿瘤的负荷有关，还与正常细胞对抗肿瘤细胞发生的应激反应有关。也有观点认为APRIL、ICAM-1主要表达于肿瘤细胞和瘤细胞巢附近的基质细胞，由于此处有丰富的血液循环，因此基质细胞能够迅速黏附并包围肿瘤细胞，使播散的肿瘤细胞在局部受到阻止，形成转移瘤〔17,18〕。本文提示四种蛋白参与多发性骨髓瘤的进展，也提示四种蛋白是重要的侵袭相关的蛋白。四种蛋白具有正向协同作用，此种相关性提示APRIL是具有多种功能及潜能的蛋白，使肿瘤多种通路被激活，引起骨髓瘤的失控性增生及分化丧失，使病变的进展加速。研究认为多发性骨髓瘤患者可以产生大量的β2微球蛋白〔19〕，此时肿瘤细胞的代谢活跃，异型增生明显。而APRIL、ICAM-1、TPO均在一定程度上可以促进β2微球蛋白的产生〔20～23〕，此过程常伴随着肿瘤的坏死、机体免疫系统遭受破坏及肾的损伤。因此四者的相关性可能与β2微球蛋白产生有关，即通过β2微球蛋白作为桥接通路，发挥重要的协同作用。VEGF是在血管形成及肿瘤发生、发展中发挥重要作用的蛋白，可以引起肿瘤的血管生成，还可以引起骨髓细胞增殖。VEGF在自分泌和旁分泌中均发挥作用。而骨髓瘤中可以分泌较多的VEGF，而VEGF进入血清后，引起内皮细胞增殖和趋化作用，引起肿瘤细胞更多的增生和活化，肿瘤体积增大，恶性潜能增高。

综上，多发性骨髓瘤老年患者血清中APRIL、ICAM-1、TPO和VEGF高表达可促进疾病的发生及进展，四者可能对判断临床分期有一定价值。

4 参考文献

1Cao D,Zhou H,Zhao J,etal.PGC-1α integrates glucose metabolism and angiogenesis in multiple myeloma cells by regulating VEGF and GLUT-4〔J〕.Oncol Rep,2014;31(3):1205-10.

2李彩霞,吴德沛,王月丹,等.CXCR4在人类多发性骨髓瘤细胞的表达及对肿瘤生物学行为的影响〔J〕.中华血液学杂志,2003；24(3):122-4.

3周振海,张 玲,潘倩影,等.多发性骨髓瘤患者骨髓中BAFF的含量及B细胞表面BAFF受体表达的研究〔J〕.中国实验血液学杂志,2012;20(5):1131-4.

4周振海,李小银,李 娟,等.多发性骨髓瘤患者外周血moDC分泌APRIL和BAFF临床意义的研究〔J〕.中华肿瘤防治杂志,2011;18(11):863-5.

5李 汀,裘小萍,顾 磊,等.多发性骨髓瘤血小板生成素及受体初步研究〔J〕.实用肿瘤学杂志,2005;19(3):178-80.

6Scudla V,Budíkova M,Bacovsky J,etal.Relation of serum levels of the soluble cytoadhesion molecules sVCAM-1 and sICAM-1 to selected factors in the cytokine network in multiple myeloma〔J〕.Cas Lek Cesk,2000;139(13):401-6.

7Bolkun L,Lemancewicz D,Jablonska E,etal.BAFF and APRIL as TNF superfamily molecules and angiogenesis parallel progression of human multiple myeloma〔J〕.Ann Hematol,2014;93(4):635-44.

8李敏燕,周 凡,刘景华,等.多发性骨髓瘤患者血清B淋巴细胞活化因子和增殖诱导配体水平的测定及临床意义〔J〕.中华临床医师杂志,2013;7(15):6998-9.

9罗泉芳,朱世为,廖 东.白蛋白、C反应蛋白、乳酸脱氢酶对多发性骨髓瘤临床分期和预后的指导意义〔J〕.实用老年医学,2013;27(5):396-8.

10杨春兰,鞠少卿,倪红兵.血清APRIL表达水平与非霍奇金氏病相关性的初步研究〔J〕.现代检验医学杂志,2008;23(3):52-3.

11Alexandrakis MG,Passam FH,Sfiridaki K,etal.Clinical significance of circulating endothelial adhesion molecules (sE-selectin and sICAM) in untreated multiple myeloma patients〔J〕.Clin Chim Acta,2004;349(1-2):39-43.

12崔中光,吴春梅,汪洪毅,等.多发性骨髓瘤病人sICAM-1检测及临床意义〔J〕.青岛大学医学院学报,2009;45(6):571-3.

13任明强,陈 琦.多发性骨髓瘤血清TPO水平动态监测及临床意义〔J〕.遵义医学院学报,2006;29(2):122-3.

14任明强,陈 琦,莫宁萍.恶性血液病患者81例血清EOP、TOP的联合测定及意义〔J〕.陕西医学杂志,2007;36(4):487-9.

15Sun CY,She XM,Qin Y,etal.miR-15a and miR-16 affect the angiogenesis of multiple myeloma by targeting VEGF〔J〕.Carcinogenesis,2013;34(2):426-35.

16Andersen NF,Vogel U,Klausen TW,etal.Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms may influence the efficacy of thalidomide in multiple myeloma〔J〕.Int J Cancer,2012;131(5):E636-42.

17王金湖,杨剑虹,潘湘涛,等.多发性骨髓瘤患者血清APRIL表达水平的初步研究〔J〕.医学检验与临床,2007;18(3):10-1.

18崔中光,王 峰,赵洪国,等.多发性骨髓瘤患者血清可溶性细胞间粘附分子-1水平检测及临床意义〔J〕.实用心脑肺血管病杂志,2009;17(6):457-8.

19沈小德,张云霞.多发性骨髓瘤患者B2-微球蛋白乳酸脱氢酶C反应蛋白的检测及临床意义〔J〕.中国药物与临床,2010;10(6):720-2.

20Quinn J,Glassford J,Percy L,etal.APRIL promotes cell-cycle progression in primary multiple myeloma cells:influence of D-type cyclin group and translocation status〔J〕.Blood,2011;117(3):890-901.

21李大启,李公宝,崔为发,等.恶性淋巴增殖性疾病患者血清可溶性细胞间粘附分子-1的检测〔J〕.中华血液学杂志,1999;20(5):232-4.

22Folman CC,de Jong CM,de Haas M,etal.In multiple myeloma increased thrombopoietin (Tpo) production may be involved in the maintenance of platelet production〔J〕.Eur J Haematol,2001;66(5):337-41.

23Faber EW,Lourenço GJ,Ortega MM,etal.Polymorphisms of VEGF,GSTM1 and GSTT1 genes in multiple myeloma risk〔J〕.Hematol Oncol,2012;30(2):105-7.