降钙素原对不同热程不明原因发热儿童严重细菌感染诊断价值的Meta分析

牛 瑶 顾 挺 古丽娜尔·沙丁

对不明原因发热儿童做出病因学准确诊断在临床上仍是一个难题，尽管多数发热原因是由细菌或病毒感染引起的，但其中仍有20%的发热原因不明［1］，这其中大部分由严重细菌感染(SBIs)所致［2］，因此及早发现SBIs的患儿，给予合理治疗方案至关重要［3，4］。降钙素原(PCT)是反映细菌感染的血清标志物之一［6］，细菌感染时PCT水平的改变具有较高的特异性［7］，且与检测的时点(热程)密切相关。有系统评价显示PCT对不明原因发热儿童SBIs有较好的诊断价值［5］，但并未对PCT检测时热程进行分析，也未纳入中文发表的文献。为此本文进一步检索相关文献，以Meta分析的方法探讨PCT对不同热程不明原因发热儿童SBIs的诊断价值，同时也对纳入外周血WBC与中性粒细胞绝对计数(ANC)的传统炎性指标进行合并分析，评估上述3个指标对不明原因发热儿童SBIs的诊断价值。

1 方法

1.1 文献纳入和排除标准 ①已发表的PCT对不明原因发热儿童SBIs诊断的文献，不限于文献中是否报道了WBC和ANC;②年龄为出生至18岁;③文献中有对不明原因发热的描述，即通过详细病史询问和查体不能明确发热原因;④以临床确诊为SBIs患儿为病例组，以临床确诊非SBIs患儿为对照组，且文献中有SBIs诊断标准的描述和介绍;⑤文献数据能够列出诊断试验四格表数据;⑥文献语种限定为中文和英文;⑦排除未报道检测PCT时热程的文献。

1.2 文献检索、筛选和评价 本文文献检索、筛选和质量评价均由牛瑶和古丽娜尔·沙丁独立完成，意见不一致时协商解决。

1.2.1 文献检索 检索 Web of Knowledge、PubMed、Cochrane图书馆、Medline、EMBASE、万方数据库、维普数据库、中国知网和中国生物医学文献数据库。检索时间均为建库至2014年7月1日。英文数据库检索同时使用主题词和自由词，检索式为 bacterial infections(MeSH)OR bacterial infection* (text word)AND procalcitonin(text word)OR PCT(text word)AND fever(MeSH)OR fever(text word)，并利用检索限制功能将年龄限定为0～18岁。中文数据库使用题名或关键词检索，检索式为“细菌感染”AND“降钙素原”OR“PCT”AND“发热”。

1.2.2 文献筛选 阅读标题和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献，之后阅读全文决定是否纳入。

1.2.3 资料提取 ①一般情况及临床信息:包括题目、作者、发表年份、研究设计类型、SBIs类型、SBIs细菌、年龄、PCT检测方法与时点等信息;②诊断参数:PCT界值以及诊断试验四格表参数:包括真阳性值(TP)、假阳性值(FP)、真阴性值(TN)、假阴性值(TN)，计算敏感度、特异度、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)和诊断比值比(DOR)及其95%CI。

1.2.4 文献质量评价 采用Whiting等［8］提出的诊断性试验QUADAS评价标准对纳入文献进行质量评价，包括变异(条目①、②)、偏倚(条目③～ ⑦、⑩～ ○12、○14、报告质量(条目⑧、⑨、○13)。考虑到PCT为自动化仪器检测，不存在盲法(条目⑩)和结果判读应用临床资料在文献中不便表达(条目○12)的情况。故采用12个条目进行评价。每个条目以“是”、“否”及“不清楚”判断。

1.3 统计学方法 诊断试验四格表数据和PCT界值录入MetaDisc 1.4软件和Stata 12.0软件。

1.3.1 异质性检验 采用Spearman相关分析检验由阈值效应引起的异质性;采用χ2检验评价敏感度和特异度的异质性;Cochrane-Q检验评价PLR、NLR和DOR的异质性，检验水准为α=0.05。采用I2评价异质性大小:I2≤25%为低度异质性，～70%为中等异质性，I2≥70%为高度异质性。若存在非阈值效应引起的异质性则采用随机效应模型(REM)合并分析，反之则采用固定效应模型(FEM)合并分析。使用Stata 12.0软件判断发表偏倚并绘制漏斗图［9］。1.3.2 评价指标 采用Meta-Disc 1.4软件绘制综合受试者工作特征(SROC)曲线，并计算曲线下面积(AUC)和Q*指数，Q*指数为SROC曲线与直线相交处(敏感度=特异度)的敏感度，Q*指数越大，AUC越接近于1，表示诊断试验的准确性和诊断价值越高［10］。

2 结果

2.1 一般情况 初检到442篇文献，其中11篇文献［11～21］(中文1篇，英文 10篇)符合纳入标准进入本文Meta 分析(图 1)。前瞻性研究 7 篇［13～18，20］，回顾性研究 4篇［11，12，19，21］。9 篇文献同时报道了 WBC 和 ANC。PCT 界值除文献［13，16，17，20］分别使用 0.9、2、0.12(0.13)、0.2 ng·L-1外，余文献均采用0.5 ng·L-1作为诊断界值。纳入文献的诊断性参数见表1。研究分别来自英国、意大利、瑞士、法国、美国、西班牙、加拿大和中国，总计纳入病例数为2 474例。纳入病例最少 72 例［11］，最多 408 例［12］。所有文献均采用德国BRAHMS公司生产的试剂。PCT检测时的平均热程:＜24h 4 篇文献［12～14，19］，24～48h 4 篇文献［11，15，17，18］，＞ 48h 3 篇文献［16，20，21］。基本情况见表 2。

2.2 文献质量评价 纳入分析的11篇文献质量评价的12个条目结果如图2A所示，条目①～③，⑤，⑥，⑧和⑨的符合率为100%，条目⑦的符合率为63.6%，条目○11金标准的盲法均不清楚，条目○13的符合率为27.3%，条目○14的符合率为45.4%。

表1 纳入分析11篇文献中的降钙素原、白细胞和中性粒细胞绝对计数对严重细菌感染的诊断参数Tab 1Thediagnostic parameters of PCT，leukocyte and ANCcount for SBIs

2.3 发表偏倚分析 对纳入分析的11篇文献行发表偏倚检验。Begg's检验结果提示，Kendall's Score(P-Q)=24，z=1.46(连续校正)，Pr≥0.143(连续校正)，提示差异无统计学意义(图2B)。Egger's检验偏倚的t=2.08，P=0.061，且偏倚的95%CI为 -0.809～2.984(图2C)。提示纳入 Meta分析的文献发表偏倚可能性不大。

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2.4 文献异质性检验 根据不同平均热程对纳入文献分别分析其异质性(表3)。平均热程在 ＜24h、～48h、＞48h PCT文献的Spearman相关系数(P值)分别为 0.800(0.624)、0.200(0.400)和 0.300(0.600)，提示各文献间PCT检测不存在阈值效应。WBC文献的Spearman相关系数(P值):平均热程＜24h文献为 -1.000(0.00)，提示存在阈值效应;平均热程～48h文献为0.500(0.667)，提示不存在阈值效应;平均热程＞48h仅2篇文献，未行阈值效应的分析。平均热程在 ＜24h、～48h、＞48h文献分别仅1篇文献报道了ANC的诊断价值，未行异质性检验。提示文献间存在较高的非阈值效应引起的异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。

2.5 Meta分析结果

2.5.1 平均热程 ＜24h 4篇文献［12～14，19］报道了平均热程 ＜24h PCT对SBIs的诊断参数，图3A显示，汇总敏感度和特异度分别为0.75(95%CI:0.69～0.80)和0.80(95%CI:0.77～0.83)，图4A显示PLR和NLR分别为3.82(95%CI:3.06～4.77)和0.28(95%CI:0.16～0.47)，DOR为14.89(95%CI:7.83～28.33)，图 5A显示 AUC为0.870(95%CI:0.817～0.923);4篇文献均报道了WBC对SBIs的诊断参数，汇总敏感度和特异度分别为 0.48(95%CI:0.41～0.55)和 0.54(95%CI:0.51～0.58)，PLR和NLR分别为1.48(95%CI:0.57～3.80)和 0.94(95%CI:0.36～2.45)，DOR 值为1.57(95%CI:0.22～11.02)，AUC为0.484(95%CI:0.440～0.663)。文献［12］报道ANC对SBIs诊断参数，敏感度为0.30(95%CI:0.21～0.40)，特异度为0.78(95%CI:0.73～0.83)。

图2 纳入分析的11篇文献的质量评价结果和发表偏倚评估Fig 2 Quality and publication bias analysis of 11 included studies

表3 纳入分析的文献异质性结果Tab 3 Heterogeneity analysis results of included studies

图3 降钙素原对不明原因发热儿童严重细菌感染的汇总敏感度和特异度Fig 3 Pooled sensitivity and specificity of PCTfor children with SBIs indifferent thermal process with fever without source

2.4.2 平均热程～48h 文献［11，15，17，18］报道了平均热程～48h PCT对SBIs的诊断参数，图3B显示，汇总敏感度和特异度分别为0.86(95%CI:0.79～0.91)和0.63(95%CI:0.60～0.67)，图4B显示 PLR和 NLR分别为2.73(95%CI:1.45～5.12)和0.20(95%CI:0.07～0.62)，DOR为14.45(95%CI:6.04～34.57)，图5B显示 AUC=0.857(95%CI:0.761～0.953);文献［11，15，18］报道了WBC的诊断参数，汇总敏感度和特异度分别为0.54(95%CI:0.44～0.65)和0.46(95%CI:0.41～0.51)，PLR和NLR分别为1.17(95%CI:0.58～2.37)和1.01(95%CI:0.50～2.07)，DOR 为1.15(95%CI:0.27～4.82)，AUC 为0.558(95%CI:0.479～0.636)，文献［18］报道了 ANC对SBIs的诊断参数，敏感度为0.47(95%CI:0.28～0.66)，特异度为0.12(95%CI:0.08～0.17)。

2.5.3 平均热程 ＞48h 文献［16，20，21］报道了平均热程＞48h PCT对SBIs的诊断参数，图3C显示，汇总敏感度和特异度分别为 0.83(95%CI:0.79～0.90)和 0.55(95%CI:0.50～0.59)，图4C显示 PLR和 NLR分别为2.47(95%CI:0.92～6.68)和0.34(95%CI:0.16～0.74)，DOR为10.22(95%CI:3.10～33.71)，图5C显示 AUC=0.816(95%CI:0.596～0.996)。文献［16，20］报道了 WBC的诊断参数，行描述性分析，文献［16］的敏感度和特异度分别为0.69(95%CI:0.41～0.89)和0.34(95%CI:0.28～0.41)，文献［20］的敏感度和特异度分别为0.81(95%CI:0.69～0.91)和0.29(95%CI:0.24～0.35)。文献［20］报道了ANC对SBIs的诊断参数，敏感度和特异度分别为0.87(95%CI:0.75～0.95)和0.40(95%CI:0.34～0.46)。

图4 降钙素原对不明原因发热儿童严重细菌感染的汇总阳性似然比和阴性似然比Fig 4 Pooled PLRand NLRof PCTfor children with SBIs indifferent thermal process with fever with unknown origion

图5 降钙素原对不明原因发热儿童严重细菌感染的综合受试者工作特征曲线分析Fig 5 SROCanalysis of PCTfor children with SBIs indifferent thermal process with fever with unknown origion

3 讨论

本Meta分析纳入11篇文献，其病例组成、年龄分布与基本特征较一致，基本满足QUADAS量表的条目。3篇文献参考标准未明确交代，对于条目○11所纳入文献均未提及，文献［11，12，14］提及了诊断性试验与参照标准实施的时间间隔，5篇文献［12～16］描述了病例失访情况。提示本Meta分析的证据质量较好。

有研究对PCT诊断不明原因发热儿童SBIs行Meta分析［5］，其汇总敏感度为0.83(95%CI:0.70～0.91)，特异度为0.69(95%CI:0.59～0.85)，提示具有中等的诊断价值。因PCT的检测结果与发热病程密切相关，该研究未对发热病程进行分析。本文对纳入文献的平均热程按＜24，～48和＞48h行分层分析，结果显示，平均热程＜24h的特异度较高(0.80)，但敏感度略差(0.75);平均热程～48h和＞48h的敏感度较高(分别为0.86和0.83)，但特异度略低(分别为0.63和0.55)，对于SBIs，小年龄的婴幼儿有较高的病死率［22］，因此临床上需要敏感度较高的试验以避免漏诊所造成的严重后果，因此可能提示在发热24h后检测PCT水平具有较好的诊断价值。此外，本文还对WBC和ANC的诊断价值进行分析，发现在不同热程的分析中，WBC、ANC指标的敏感度和特异度均低于PCT，提示其诊断价值不高，与既往文献报道一致。

本研究所纳入文献的合并敏感度、特异度、PLR、NLR和DOR文献间具有显著的统计学异质性，异质性的来源可能与纳入文献来自于不同的国家和人群、PCT检测方法的差异和SBIs诊断标准的不同有关，但由于各发热病程纳入的文献较少，无法进一步行分层分析探讨异质性产生原因。

本研究的局限性:①纳入的文献很多未明确说明是否包含了各种易混淆的病例，其中是否对PCT检测的结果产生干扰需进一步探讨;②纳入文献语种限定为中英文，可能存在一定的漏检;③纳入文献4篇为回顾性研究，对于结果判读可能会存在一定的影响。

综上所述，PCT对不明原因发热儿童SBIs有较高的诊断价值，PCT检测在热程＜24h有较高的特异度，在24～48h检测有较高的敏感度。

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