胸腺瘤相关移植物抗宿主样病皮肤表现一例

刘泽虎 蔡永伟 王松 王媚 沈宏

胸腺瘤相关移植物抗宿主样病皮肤表现一例

刘泽虎 蔡永伟 王松 王媚 沈宏

患者男,37岁,因全身皮肤红斑丘疹痒1月余就诊,皮损持续不退。既往有胸腺瘤术后病史,病理分期为B3型4期。5个月前出现重症肌无力,患者有长期腹泻病史。体检:口腔黏膜可见白膜,面部及躯干四肢可见大小不等的鳞屑性红斑,刮之可见层层鳞屑,薄膜和血露现象阴性,手掌和足部可见鳞屑性红斑角化过度。组织病理:表皮银屑病样增生,角化不全,可见多个角化不良细胞,部分周围围绕淋巴细胞,血管周围少量淋巴细胞浸润。免疫组化:CD3阳性、CD4真皮阳性、CD8表皮阳性、CD20和CD68阴性、CD45RO阳性、CD30阴性。诊断:胸腺瘤相关移植物抗宿主样病,重症肌无力,黏膜念珠菌病。给予泼尼松及他克莫司治疗后病情逐渐缓解。

胸腺瘤;移植物抗宿主病;皮肤表现;病理学

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)是移植物中的淋巴细胞识别受者主要组织相容性抗原,进而分化、增殖,并对受者靶组织和器官进行免疫攻击,致使受者出现单系统或多系统免疫损伤的临床症候群。GVHD多见于骨髓或造血干细胞移植,以及实体器官如小肠、肝移植,偶见于输血后。GVHD样病偶见于胸腺瘤[1],我们报道1例累及皮肤的胸腺瘤相关移植物抗宿主样病。

一、病历资料

患者男,37岁,因全身皮肤红斑丘疹痒1月余入院。患者就诊前1个月出现颈部皮损,逐渐泛发全身,无畏寒发热,无关节痛等不适,部分皮损好转,但仍有新发皮损,患病前5个月开始口服灵芝每天10片,2个月前复查胸腺瘤提示有转移,自行加量为18片后4 d出现皮损,多次外院就诊,给予仙特明、开瑞坦口服,外用艾洛松及益肤清等无好转。既往史:2年前胸部CT体检发现胸腺瘤,在上海某医院手术切除,病理分期为B3型4期,术后给予25次放疗，化疗4次,方案为:帕洛琼司,依托泊苷,顺铂,地塞米松针,甘露醇共3 d,每月1次。定期复查胸部CT,病情稳定。5个月前出现眼睑下垂,在当地诊断重症肌无力,给予泼尼松片每天30 mg,溴吡斯的明1片,每天3次,病情逐渐稳定,3个月前复查病情稳定,泼尼松逐渐减量,2个月前胸部CT复查提示胸膜结节转移灶。患者感疲劳和胸闷,1个月前泼尼松逐渐加量到每天50 mg,半个月前神经科住院给予丙种球蛋白冲击,硫唑嘌吟每天1片,溴吡斯的明1片,每天4次。否认肝炎结核等病史。患者2年前至今有长期腹泻病史,每天4～5次,使用胃肠道动力药物无效。体检:生命体征稳定,口腔黏膜可见白膜,面部及躯干四肢可见大小不等的鳞屑性红斑(图1),刮之可见层层鳞屑,血露现象阴性,手掌和足部可见鳞屑性红斑角化过度。

二、组织病理和实验室检查

1.组织病理:两次不同部位(腰部和大腿)组织活检:表皮轻度增生,角化不全,可见凋亡的角质形成细胞周围淋巴细胞,血管周围少量淋巴细胞浸润(图2)。免疫组化结果: CD3阳性,CD4真皮阳性,CD8表皮阳性,CD45RO阳性, CD20、CD68、CD30均阴性。

图1 患者面部(1a)、躯干(1b)等处散在鳞屑性红斑,部分融合成片

图2 皮损组织病理 2a:表皮银屑病样增生,角化不全,可见凋亡的角质形成细胞,血管周围少量淋巴细胞浸润(HE×100);2b:可见凋亡的角质形成细胞周围围绕淋巴细胞(HE×400)

2.其他实验室检查:口腔黏膜真菌镜检可见假菌丝,培养为白念珠菌。患者抗乙酰胆碱受体阳性。白细胞、血小板、血红蛋白均正常、免疫球蛋白A、G、M均正常,C反应蛋白正常,肝酶及其他生化均无明显异常,血液疱疹、风疹、巨细胞及EB病毒阴性,粪便多次细菌及真菌培养均为阴性。

三、诊断与治疗

根据临床表现、组织病理和免疫组化并结合既往胸腺瘤病史,诊断为胸腺瘤相关移植物抗宿主样病,胸腺瘤术后,重症肌无力,黏膜念珠菌病。

治疗经过:给予碳酸氢钠漱口,皮损处外用曲安奈德樟脑乳膏及他克莫司软膏,配合窄谱中波紫外线照射,继续口服泼尼松每天50 mg,硫唑嘌吟每天1片,溴吡斯的明1片,每天4次,治疗半个月后无明显效果,但局部外用0.1%他克莫司软膏处效果明显,表现为红斑减退、鳞屑消失。停用硫唑嘌吟,改为口服他克莫司3 mg/d,2个月后皮损显著好转,腹泻也逐渐好转,口服泼尼松逐渐减量,重症肌无力病情稳定,目前泼尼松为隔日25 mg,躯干和四肢皮损基本消退,遗留色素沉着,手足部角化性皮损消退,肺部CT复查结节较前缩小,目前无复发,仍在随访中。

四、讨论

GVHD多见于骨髓或造血干细胞移植[2-3],以及实体器官如小肠、肝移植,偶见于输血后出现,急性期GVHD的病理表现主要为,少量血管周围淋巴细胞浸润,表皮全层可见角质形成细胞的凋亡其周围可见2个以上淋巴细胞围绕,称为“卫星细胞坏死(淋巴细胞相关凋亡)”。如果胸腺瘤患者的病理符合GVHD表现,但临床无骨髓或造血干细胞移植、实体器官或输血时,此时,应考虑胸腺瘤相关GVHD样病。本病需要与药疹相鉴别,病理上如果有嗜酸性粒细胞通常提示药疹。临床上需要与银屑病、玫瑰糠疹和毛发红糠疹等鉴别,上述疾病病理上一般不会出现角质形成细胞凋亡的改变。胸腺瘤相关GVHD的发病机制与移植物抗宿主病类似。我们发现皮损表皮内浸润的细胞主要为CD8阳性淋巴细胞,这与GVHD的表现相似[4],同时我们也检测出抗乙酰胆碱受体的抗体。因此,Wadhera等[5]认为这类患者应该称为胸腺瘤相关的多器官自身免疫病。

移植物抗宿主病的首选治疗是糖皮质激素,相当于泼尼松1 mg·kg-1·d-1的剂量,如果控制不佳应加用免疫抑制剂,首选的钙调磷酸酶抑制剂如他克莫司,环孢素等,也可以使用光化学疗法等,我们的病例在胸腺瘤病情进展及重症肌无力控制欠佳的情况下,给予中等剂量泼尼松(1 mg·kg-1·d-1)治疗过程中仍然出现皮损,加用硫唑嘌吟控制重症肌无力好转,但皮损无改善,同时给予窄谱中波紫外线治疗均无明显疗效,类似于糖皮质激素治疗抵抗的GVHD,但是在外用0.1%他克莫司处皮损显著好转。他克莫司在糖皮质激素治疗抵抗的GVHD中有效,是英国血液肿瘤学会和骨髓移植学会联合工作组推荐的一线免疫调节剂[6],可用于预防和治疗慢性GVHD。因此,我们根据英国GVHD治疗指南[5],换用他克莫司口服病情逐渐缓解。根据患者典型的病理表现,合并胸腺瘤的病史及国外文献复习,我们认为在胸腺瘤患者出现皮损、腹泻及重症肌无力,同时病理符合GVHD的患者可诊断为胸腺瘤相关移植物抗宿主样病,经检索中国期刊网和万方等中文数据库,本例属国内首例报告。

[1]Kornacki S，Hansen FC，Lazenby A.Graft-versus-host-like colitis associated with malignant thymoma[J].Am J Surg Pathol，1995，19(2):224-228.

[2]刘萍，张建中.皮肤移植物抗宿主病[J].中华皮肤科杂志，2013，46(10):764-767.

[3]Hanafusa T，Azukizawa H，Kitaba S，et al.Diminished regulatory T cells in cutaneous lesions of thymoma-associated multi-organ autoimmunity:anewlydescribed paraneoplasticautoimmune disorder with fatal clinical course[J].Clin Exp Immunol，2011，166(2):164-170.

[4]Hausermann P，Walter RB，Halter J，et al.Cutaneous graft-versushost disease:a guide for the dermatologist[J].Dermatology，2008，216(4):287-304.

[5]Wadhera A，Maverakis E，Mitsiades N，et al.Thymoma-associated multiorgan autoimmunity:a graft-versus-host-like disease[J].J Am Acad Dermatol，2007，57(4):683-689.

[6]Dignan FL，Amrolia P，Clark A，et al.Diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease[J].Brit J Haematol，2012，158 (1):46-61.

2014-01-06)

(本文编辑:吴晓初)

Thymoma-associtated graft-versus-host-like disease with skin involvement:a case report

Liu Zehu，
Cai Yongwei，Wang Song，Wang Mei，Shen Hong.Department of Dermatology，Third People′s Hospital of Hangzhou，Hangzhou 310009，China

Shen Hong，Email:shenhongsh@medmail.com.cn

A 37-year-old male patient presented with persistent generalized itching erythema and papules for more than 1 month.The patient had

surgical treatment for type B3 thymoma in stageⅣ.Five months prior to the presentation，he developed myasthenia gravis.He also complained of chronic diarrhea for two years.Physical examination revealed white patches in the oral mucosa as well as scaly erythema of varying size on the face，trunk and extremities.Lamellar scales could be seen after scratching，while removal of scales could not result in the appearance of bleeding points.There was scaly hyperkeratotic erythema of palms and soles.Histopathological examination revealed psoriasis-like epidermal hyperplasia and parakeratosis with multiple dyskeratocytes，and some of the dyskeratocytes were surrounded by lymphocytes.There was a perivascular infiltration with a small number of lymphocytes.Immunohistochemical study showed positive staining for CD3，CD4(dermis)，CD8(epidermis)and CD45RO，but negative staining for CD20，CD68 and CD30.The patient was diagnosed as thymoma-associated graftversus-host-like disease，myasthenia gravis and mucosal candidiasis.After treatment with tacrolimus and prednisone，the condition was gradually relieved.

Thymoma;Graft versus host disease;Skin manifestations;Pathology

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.10.015

310009杭州市第三人民医院

沈宏,Email:shenhongsh@medmail.com.cn