2型糖尿病患者体脂含量及分布与血清内脂素水平的相关研究

王 静，谭擎缨，阮 勇，阮 芸，王秀景，王惠玲，姚佳琦

2010年全国31省市自治区9.8万人的调查发现，18岁以上人群中的2型糖尿病(type 2 diabetic mellitus，T2DM)患病率为 11.6%［1］，国内有关T2DM患者心血管疾病危险因素—血压、血脂、血糖的评估研究中超重和肥胖的患病率分别为41.4%和24.3%［2］，而肥胖特别是腹型(中心性)肥胖在影响胰岛素抵抗、胰岛素分泌及糖尿病大血管并发症的发生发展中起重要的作用。内脂素(visfatin)是新近发现的脂肪细胞因子，可能是联系肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗的一个靶点。本研究旨在探讨T2DM患者体脂含量及分布与血清内脂素的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 根据1999年WHO糖尿病诊断及分型标准［3］:症状 +随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验中2 h血糖≥11.1 mmol/L。选取2012年10月－2013年9月在本院内分泌科诊治的T2DM患者119例(T2DM组)，年龄(54±11)岁，其中男82例，女37例，病程半月～2年。选取同期在本院健康体检口服葡萄糖耐量试验正常者65例为正常对照组，其中男39例，女26例，年龄(51±9)岁，排除糖尿病急性并发症、胰岛素治疗、感染性疾病、恶性肿瘤，无心血管、肝、肾、血液及其他内分泌疾病。

1.2 方法

1.2.1 标本采集及检测 采集患者过夜空腹12 h静脉血2份。1份直接检测空腹血糖(FPG)、游离脂肪酸(FFA)、糖化血红蛋白(HbA1c)和血脂等指标，以自动生化分析仪(西门子ADIVA2400)进行。胰岛素(Ins)在电化学发光仪(雅培i2000)上进行。另1份分离血清立即贮存于－70℃冰箱待测。内脂素采用ELISA法测定(美国ADL公司)。采用最小模型法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。

1.2.2 腹部内脏脂肪组织面积(visceral fat area，VFA)测定 采用GE discovery CT750 HD螺旋CT(美国 GE 公司)，120 kV，150 ～400 Ma，0.6S，扫描层厚 5 mm，层间距5 mm，螺距 0.984∶1，矩阵 512 ×512，AsiR为 SS30 slice 30%，标准算法，重建层厚0.625 mm。患者取仰卧位，屏气状态下在脐平面进行扫描。将重建薄层数据传输至GE AW4.5工作站进行分析，沿腹部皮肤轮廓及腹壁肌肉外缘画出皮下脂肪兴趣区，沿腹壁肌肉内缘及脊柱前缘画出腹腔及腹膜后脂肪兴趣区，设定脂肪密度范围，由计算机分别完成兴趣区内VFA、皮下脂肪面积(subcutanceous fat area，SFA)的测量。

1.2.3 分组 根据T2DM组的VFA以四分位数法将其分为4组［4］:A组29例(VFA＜58 cm2);B组25例(58 cm2≤VFA＜101 cm2);C组30例(101 cm2≤VFA＜143 cm2);D组35例(VFA≥143 cm2)。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件，所有变量均进行正态性检验，正态分布变量以均数±标准差(±s)表示。两组间比较采用独立样本t检验，三组间比较采用方差分析;采用Pearson进行相关分析;采用多元逐步回归分析排除其他因素对内脂素的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床资料与实验室指标比较 见表1。T2DM组与正常对照组比较，年龄、体重指数(BMI)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)差异均无统计学意义(P ＞0.05)，收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、腰臀比(WHR)、HbA1c、FPG、空腹胰岛素(FINS)、HOMA-IR、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、FFA、内脂素、VFA、SFA 均明显增高(P ＜0.01)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)下降(P＜0.05)。T2DM 的4 组间比较，年龄、DBP、HbA1c、FPG、HOMA-IR、TC、LDL-C的差异无统计学意义(P＞0.05);SBP、WHR在A、B及C组之间的差异无统计学意义(P＞0.05)，但比D组均值低，差异有统计学意义(P ＜0.05);C、D 两组的内脂素、BMI、FINS、TG、VFA、FFA 均显著高于 A、B 两组(P ＜0.01)、HDL-C低于A、B两组(P＜0.05)，差异有统计学意义;D组的BMI、FINS、VFA、内脂素显著高于C组，差异有统计学意义(P＜0.01)。

表1 各组临床资料与实验室指标比较(±s)

表1 各组临床资料与实验室指标比较(±s)

注:与正常对照组比较，△P ＜0.01，#P ＜0.05;与 D 组比较，☆P ＜0.05;与 A、B 组比较，◆P ＜0.01，★P ＜0.05;与 C 组比较，▼P ＜0.01

各项指标 正常对照组(n=65)T2DM组(n=119)A组B组C组D组(n=29)(n=25)(n=30)(n=35)VFA(cm2) 74.04 ±9.56 157.28 ±25.47△ 40.12 ±14.11 72.09 ±10.68 113.35 ±10.96◆ 173.71 ±30.56◆▼2.87 ±0.79 3.01 ±1.04 2.99 ±0.82 2.71 ±0.84 SFA(cm2) 98.05 ±12.14 154.89 ±14.89△ 61.62 ±16.90 95.63 ±15.01 117.54 ±10.16 169.46 ±32.15内脂素(pg/mL) 1.74 ±0.92 4.68 ±2.50△ 3.57 ±2.49 3.28 ±2.04 4.65 ±2.49◆ 6.63 ±1.87◆▼FFA(mmol/L) 0.63 ±0.24 1.65 ±0.69△ 1.36 ±0.75 1.30 ±0.75 1.84 ±0.47◆ 1.99 ±0.55◆年龄(岁) 51.45 ±8.72 53.74 ±9.05 53.48 ±9.48 52.12 ±8.46 53.67 ±7.45 55.17 ±10.33 SBP(mmHg) 119.29 ±9.93 127.14 ±15.11△ 127.10 ±14.24☆ 121.04 ±15.12☆ 125.60 ±11.46☆ 132.86 ±17.01 DBP(mmHg) 75.77 ±7.21 84.73 ±5.95△ 84.52 ±5.20 83.80 ±4.92 84.53 ±6.12 85.75 ±7.07 BMI(kg/m2) 24.49 ±3.15 25.20 ±3.62 22.58 ±2.06 23.60 ±3.09 25.31 ±2.57◆ 28.45 ±3.33◆▼WHR 0.90 ±0.06 0.98 ±0.07△ 0.97 ±0.10☆ 0.96 ±0.06☆ 0.99 ±0.06☆ 1.01 ±0.05 HbA1c(%) 5.48 ±0.36 8.86 ±1.98△ 9.07 ±2.29 8.30 ±1.09 9.19 ±2.24 8.82 ±1.97 FPG(mmol/L) 4.72 ±0.56 10.03 ±2.54△ 9.99 ±3.04 9.59 ±2.17 10.05 ±2.52 10.36 ±2.41 FINS(mU/L) 6.43 ±3.03 13.45 ±4.52△ 8.36 ±1.97 10.79 ±1.97 14.85 ±1.82◆ 18.40 ±2.86◆▼HOMA-IR 1.41 ±0.71 3.26 ±2.16△ 3.02 ±1.49 2.74 ±2.12 3.67 ±2.94 3.51 ±1.86 TC(mmol/L) 4.82 ±0.88 4.82 ±1.18 4.77 ±1.19 4.58 ±1.44 5.13 ±1.11 4.79 ±1.02 TG(mmol/L) 1.12 ±1.48 2.16 ±1.64 1.38 ±0.96 1.76 ±1.28 2.56 ±1.32◆ 2.75 ±2.20◆HDL-C(mmol/L) 1.34 ±0.35 1.24 ±0.29# 1.41 ±0.37 1.17 ±0.25 1.17 ±0.24★ 1.22 ±0.23★LDL-C(mmol/L) 2.51 ±0.70 2.88 ±0.86△

2.2 相关性分析 内脂素与BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG、VFA、SFA 均存在一定的相关关系，相关系数(r)分别为 0.426、0.501、0.704、0.477、0.465、0.211、0.508、0.185(P 均 ＜ 0.05)。在校正 SFA、BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG的影响后，偏相关系数(r，)为0.291(P ＜0.01)。多元回归分析以内脂素为因变量，以BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG、VFA、SFA 为自变量，显示VFA、FFA、WHR是内脂素的独立相关因素(表2)。

表2 多元线性逐步回归分析内脂素的相关因素

3 讨论

近年来有关脂肪细胞因子在肥胖、胰岛素抵抗及T2DM发病中的作用越来越受到重视。内脂素是2005年Fukuhara等［5］采用cDNA微阵列技术，在人体脂肪组织中发现的一种新的脂肪因子，由于它在腹内脂肪组织中表达丰富，故名内脂素。研究发现，T2DM患者血中内脂素浓度较正常受试者显著增高［6］。本研究也观察到类似的结果，提示内脂素可能参与了T2DM糖代谢紊乱的发生发展。为进一步了解体脂含量与分布对T2DM患者内脂素水平的影响，本文观察了不同体脂含量与分布的T2DM的内脂素水平，结果发现随着VFA增加，内脂素水平也显著增加。VFA和SFA均与内脂素相关，然而VFA与内脂素的相关似乎更强，即使在校正SFA、BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG 的影响后，这种相关性依然存在。这些结果提示，内脂素水平可能主要受腹腔内脏脂肪含量的影响。

有关腹型肥胖与内脂素的关系已有较多报道。Haider等［7］研究发现，无糖尿病的肥胖儿童的血浆内脂素水平是正常同龄儿童的2倍，且内脂素水平与肥胖程度呈正相关。对肥胖患者体质量减轻后的血清内脂素水平进行研究，表明升高的内脂素水平，在去脂减重术6 个月后可降低［8］。Araki等［9］研究表明内脂素是肥胖儿童内脏脂肪聚集的特异性指标，与VFA独立相关。在T2DM患者中，也有研究证实内脂素的表达水平与内脏脂肪含量、肥胖程度、及肥胖类型(中心性肥胖)等密切相关，在糖尿病组经校正体质量指数和腰围后这种相关性消失，提示内脂素主要来源于内脏脂肪，其与糖尿病的相关性可能是由肥胖介导［10］。这些研究支持了本文结论，本研究提示VFA是内脂素的独立相关因素。但Chen 等［11］和 Chang等［12］却发现内脏脂肪的内脂素表达与内脏脂肪量无关，内脏与皮下脂肪组织的内脂素基因表达无相关意义。上述研究结论的差异可能是与受试者的种族、入选标准、糖尿病的病程、是否治疗及所采用的判断腹型肥胖的标准不统一等所致。已知总体脂含量增加与糖尿病慢性并发症的发生率相关［13］，近来的研究显示脂肪的分布模式与心血管疾病和T2DM的相关性比总体脂面积更强［14-15］。目前常用的判断肥胖的方法为BMI、腰围、WHR，这些方法虽简便易行，在国际上广泛使用，但是这些方法分别受肌肉、骨骼、皮下脂肪的影响，无法精确判断腹部的脂肪分布，采用CT扫描可精确测定腹部脂肪组织含量并明确其分布情况，被认为是“金标准”。

本研究发现VFA与内脂素相关。但其机制目前仍未能完全阐明，结合本研究结果分析，可能与以下机制有关:①腹部脂肪组织可以分泌一系列炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素6等［16］，这些炎性细胞因子可以单独或相互作用影响着肥胖，尤其是内脏脂肪的沉积［17］。②胰岛素抵抗机制。Fukuhara等［5］研究表明内脂素可以促进脂肪细胞对葡萄糖摄取并转化为甘油三酯沉积，促进内脏脂肪组织的分化、合成及积聚。因此，本文推测内脂素可能通过旁分泌途径作用于内脏脂肪组织，促进内脏脂肪的堆积，从而加重胰岛素抵抗。从本研究可发现2型糖尿病患者在血糖水平一致的前提下，四组的内脂素、FINS、FFA水平随着VFA的增加而显著增加，说明内脂素水平的升高并不只受血糖水平调节，提示可能还与腹腔内脏脂肪增多、胰岛素抵抗所致的高胰岛素血症、脂代谢紊乱有关，内脂素可能是继发于肥胖、糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗后的产物。

总之，本研究结果揭示内脂素可能是一个新的与肥胖和糖尿病有关的脂肪细胞因子，并与机体糖脂代谢的改变具有重要关系。目前虽然已明确内脂素有类胰岛素活性及促进脂肪合成的作用，但其在肥胖、胰岛素抵抗及T2DM中的作用及地位还有待于今后更深入地研究。

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