鞘内注射两性霉素B联合静脉滴注伏立康唑成功救治1例脑曲霉菌病患者

吴欣宇，韩玉惠，郑德泉，曾友福，董闽田，卢武生

曲霉菌病多发生于肺部，在中枢神经系统发病率较低(10% ～20%)［1］，常见于免疫功能低下及长期使用糖皮质激素的患者［2］。即使采取积极治疗措施，脑曲霉菌病的病死率仍然较高［3］。免疫缺陷的患者病死率甚至高达99%［4］。早期检查并正确的诊断对于治疗脑曲霉菌病至关重要。目前两性霉素B仍然是治疗此病的一线药物［5］，但是两性霉素B存在剂量相关的毒副作用，限制了其临床应用［5-6］。我们用小剂量两性霉素B鞘内注射联合静脉滴注伏立康唑，成功救治了1例脑曲霉菌病患者。

1 对象与方法

1.1 病历资料 患者男性，33岁。因反复言语混乱18 d于2011年5月1日入院。既往身体健康，否认有呼吸及循环系统疾病病史。发病前1个月余出现反应迟钝、言语错乱，轻度躁狂，外院按“精神障碍”对症治疗效果不良而转诊我院。主要阳性体征:烦躁不安，表情呆滞，反应迟钝，动作缓慢，智力减退，言语错乱。血液检查生化、电解质、凝血因子、尿及粪常规无明显异常。血常规:WBC 9.9×109/L，N 81.90%，L 13.29%。抗“O”、类风湿因子阴性，C反应蛋白31.5 mg/L。乙型肝炎、艾滋病、梅毒相关检查均为阴性。腰穿颅压正常，脑脊液常规、生化、免疫球蛋白大致正常，未见结核杆菌、隐球菌、霉菌及其他细菌生长。胸部CT大致正常。头颅MRI示双侧脑白质可见片状囊状长T1长T2信号影，以双侧脑室旁为多，边界不清，FLAIR像呈高信号，DWI呈片状高信号及环状高信号影，ADC呈片状低信号及囊性高信号影，增强扫描呈明显强化表现。囊性病灶呈环形强化表现(图1)。入院后1周行立体定向下穿刺活检，病理报告:送检脑组织(右侧脑室前角病灶穿刺组织)炎性改变伴胶质细胞变性，结合特染考虑真菌感染(曲霉菌病)(图2)。

图1 头颅磁共振T2加权像:颅内多发囊性病变

图2 右侧脑室前角病灶穿刺组织病理报告(a:HE×100;b:HE×400)

1.2 治疗方法 伏立康唑0.2 g，2/d，静脉滴注连续70 d。间断腰穿鞘内注射5%葡萄糖8 mL，两性霉素 B 0.1 mg，地塞米松 5 mg，1/周，共 4 周。辅助应用甘露醇脱水，维持水电解质平衡，保肝、降温等对症治疗及丹参川芎嗪注射液活血。

1.3 并发症和不良反应 腰穿鞘内注射两性霉素B后患者多次出现发热，最高体温38.0℃，给予物理降温后热退。曾出现排尿困难症状，暂停鞘内注射导尿后症状逐渐缓解。

2 结果

1个月后患者智力明显改善，对答切题，行走平稳。复查头颅MRI:颅内病变较前吸收减少。2个月后复查颅脑MRI平扫+增强+MRA:病变较前吸收。颅脑MRA符合动脉硬化。6个月后(2012-01-17)复查头颅MRI:病变较前吸收(图3)。患者意识清楚，智力明显恢复，行走步态正常。随访3年无复发。2013年12月复查头颅MRI示病变较前吸收(图4)。

图3 头颅磁共振T2加权像:颅内感染治疗6个月后复查颅内病灶较前吸收(2012-01)

图4 头颅磁共振T2加权像:颅内病灶较前吸收(2013-12)

3 讨论

中枢神经系统真菌感染多为亚急性起病，病情表现多样，急性期炎性渗出明显。因病原体较大，毒力较低，易形成局限性化脓、肉芽肿或囊肿等。根据临床表现分为脑膜炎型、脑膜脑炎型、脑血管型(血管炎引起脑血栓形成或脑出血，真菌性心内膜炎导致脑动脉栓塞)和颅内或脊髓占位病变型(肉芽肿、囊肿和脓肿引起局灶性占位体征)。

脑曲霉菌感染多见于免疫功能低下的患者。中枢神经系统真菌感染途径可能是机体其他部位(如肺)真菌感染经血行播散进入颅内，或是邻近组织中的真菌感染直接向颅内蔓延。约50%的中枢神经系统真菌感染发生于健康人。此例患者未找到其他来源真菌感染的证据。常用的治疗脑曲霉菌病的药物为两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净［7-9］。

伏立康唑是广谱的新型抗真菌药物［10-11］，对曲霉菌病的治疗效果优于其他抗真菌药［11-13］，可用于治疗脑曲霉菌病，早期应用更显示其优越性［14］。伏立康唑可通过血脑屏障，且不良反应较两性霉素B和氟康唑少［6］。两性霉素B是经典的抗真菌药。应用两性霉素B大大降低了曲霉菌病的死亡率，但其大剂量的效果并不优于小剂量［15］，鞘内注射少量两性霉素B可很快在脑脊液中达到有效浓度起杀菌作用。本例应用两种药物联合治疗隐球菌性脑膜炎取得了较好的疗效，有待于更多的临床研究。

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