氨磷汀对奥沙利铂所致周围神经毒性的改善作用的病例对照研究

王芬王树滨 申东兰 彭安 李柱 农巧红

北京大学深圳医院肿瘤科，广东深圳 518036

胃肠道肿瘤是常见的消化系统肿瘤，而FOLFOX6方案是其术后辅助化疗和姑息化疗的主要方案之一[1]。该方案中奥沙利铂是第三代铂类药物，与其他铂制剂无交叉耐药，无肾毒性，胃肠道反应及骨髓毒性轻微[2]。周围神经毒性是其最常见的毒副作用，发生率高达85%～100%，是限制其使用周期及提高剂量的主要因素[3]。目前，确切有效的防治措施尚缺乏，严重地影响了患者的生活质量。

大量的国内外临床资料证实，氨磷汀是目前唯一具有保护正常组织细胞免受放化疗细胞毒作用的药物，且不影响抗肿瘤作用的广谱细胞保护药[4-6]。有研究证实，氨磷汀可保护由顺铂引起的神经系病变，减少紫杉醇/卡铂在乳腺癌、卵巢癌、肺癌治疗中的神经毒性[7-12]。但氨磷汀对奥沙利铂神经毒性的改善作用鲜有报道。为此，选取2008年1月至2010年12月北京大学深圳医院肿瘤科收治的胃癌、结直肠癌术后及复发转移的患者86例，比较氨磷汀联合奥沙利铂与单用奥沙利铂方案以评价氨磷汀防治奥沙利铂神经毒性的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续入组2008年1月至2010年12月我科收治的胃癌、结直肠癌术后及复发转移患者资料，按其在治疗中是否使用氨磷汀分为对照组（n=43；奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，2400 mg/m2持续微量泵维持46小时，第1天。重复14天，共8个周期）和氨磷汀组（n=43；所用化疗方案与对照组相同，但在奥沙利铂前30分钟予氨磷汀500 mg/m2，静脉滴注15分钟）。入组标准：①经病理学或细胞学证实的恶性肿瘤；②有化疗指证，接受过FOLFOX6方案的化疗；③除FOLFOX6方案，既往未接受过化疗；④美国东部肿瘤协作组体能状况（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）评分≤2分；⑤心、肝、肾、骨髓功能均正常，神经系统检查未发现阳性体征；⑥无化疗禁忌证。排除标准：既往有神经系统疾病、糖尿病及可导致周围神经病变的其他疾病。两组患者在性别、年龄、肿瘤TNM分期等临床特征上均无统计学差异（均P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组患者的临床资料比较

1.2 神经毒性评价方法

1.2.1 奥沙利铂专用Levi感觉神经毒性分级标准评定 0级：无；1级：感觉异常或感觉迟钝（遇冷引起），1周内可完全消退；2级：感觉异常或感觉迟钝，21天内可完全消退；3级：感觉异常或感觉迟钝，21天内不能完全消退；4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。每2个周期详细评估患者神经毒性[13]。

1.2.2 神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV）测定 采用丹麦DISA2000型肌电图仪行神经电生理检查，检查指标为主侧正中神经、腓总神经的运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV），主侧正中神经、腓浅神经的感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）。于化疗前及含奥沙利铂方案8个周期化疗结束后分别进行检查。

1.3 近期疗效评价

按RECIST标准评价近期疗效，包括完全缓解（complete response，CR）；部分缓解（partial response，PR）；疾病进展（progressive disease，PD）和疾病稳定（stable disease，SD）。目标病灶的评价：CR：所有目标病灶消失，维持4周。PR：基线病灶长径总和缩小≥30%，维持4周。SD：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。PD：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。非目标病灶的评价：CR：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常，维持4周。SD：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。PD：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。以CR＋PR计算客观缓解率（objective response rate，ORR），以CR＋PR＋SD计算疾病控制率（disease control rate，DCR）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行统计学处理，计数资料采用 Fisher精确概率χ2检验，计量数据以（x¯±s）表示，采用独立样本t检验进行比较，双侧检验，以P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

86例患者中，84例完成8个周期化疗，氨磷汀组中的2例患者完成4个周期的化疗后因疾病进展更换方案。所有病例均可评价神经毒性。

2.1 神经毒性发生率

经2、4、6、8个周期的化疗后，氨磷汀组1～2级周围神经毒性发生率分别为9.3%、11.7%、7.3%、12.2%，3～4级神经毒性发生率分别为0%、2.3%、4.9%、4.9%；对照组1～2级神经毒性发生率分别为53.5%、62.8%、74.4%、74.4%，3～4级神经毒性发生率分别为0、9.3%、11.6%、16.3%。氨磷汀组1～2级、3～4级神经毒性发生率均明显低于对照组，组间差异具有统计学意义（p＜0.001）。（表2）。

表2 两组患者的周围神经毒性发生情况[[例（%%）]]

2.2 MSV MSV和SCV SCV的测定结果

化疗前后两组患者的MCV均无统计学差异（P＞0.05）；对照组化疗后的SCV较化疗前呈明显下降，且组间差异具有统计学意义（p＜0.001），而氨磷汀组患者的SCV化疗前后无差异（P＞0.05，表3）。

表3 对照组和氨磷汀组化疗前后MCVMCV和SCVSCV变化（m/s m/s）

2.3 近期疗效评价

氨磷汀组和对照组分别有38例、41例可评价近期疗效。氨磷汀组和对照组化疗有效率分别为86.8%和90.2%，两组间无显著性差异（P＝0.451）；疾病控制率分别为92.1%和97.6%，两组间无显著性差异（P＝0.279）。（表4）

表4 两组的近期疗效结果[[例（%%）]]

3 讨论

FOLFOX6方案因其疗效确切已成为胃肠道肿瘤术后辅助化学治疗的标准方案和复发转移性胃肠道肿瘤的一线治疗方案[14]。而外周神经毒性为该药的剂量限制性毒性，临床应用也因此受限，并严重影响了肿瘤患者的生活质量[15]。如何预防和减轻奥沙利铂的神经毒性，已成为目前临床科研的一大难题。

奥沙利铂以1，2-二氨环已烷基团取代顺铂的氨基，并通过与DNA加合、阻滞DNA复制和转录而抑制肿瘤增殖[16]。奥沙利铂的神经毒性包括非剂量依赖型的急性神经毒性和剂量依赖型的慢性神经毒性。急性神经毒性为迅速发作的对寒冷敏感的末梢神经感觉异常或感觉障碍，以运动神经的高兴奋性为标志[2]；慢性累积性毒性则为多周期用药后出现的蓄积性迟发型神经感觉障碍，表现为深浅感觉的缺失，感觉性共济失调和功能减弱[17]。近期的研究表明，奥沙利铂急性神经毒性主要与其释放出的草酸根可以延缓A类有髓传入神经纤维细胞膜表面的电压门控性Na+通道的失活、导致周围神经的高敏感性与高兴奋性有关；慢性神经毒性机制与其他铂类制剂相似，与药物在周围神经特别是后根神经节的沉积有关，可以干扰和损伤DNA，并可使感觉神经元细胞器的形态发生变化及相应功能发生损伤[18-20]。

氨磷汀是一种亲核性含硫的前体药物，通过膜碱性磷酸酶酯脱磷酸作用释放游离硫醇代谢物，可有效减少去除及逆转化疗药/DNA加合物的形成，并具强有力的清除自由基和抗氧化作用，从而发挥广谱细胞保护作用。文献报道氨磷汀可有效减轻含奥沙利铂化疗方案的神经毒性并不降低化疗疗效[21-23]。但这些研究中奥沙利铂神经毒性的统计均以患者主观症状叙述为依据，可能存在因患者对神经毒性的耐受或感知程度不同而影响其对神经毒性的判定的情况。NCV检查具有良好客观性、量化性、非侵入性和可靠性等优点，在糖尿病的神经损害评价当中已经得到了广泛的应用[24-25]，但是在奥沙利铂所致神经毒性的损害评价中鲜有报道。本研究结合患者神经电生理改变这一客观指标的测定结果来衡量神经毒性等级，排除了人为因素对试验结果的干扰，为今后进一步准确评价奥沙利铂神经毒性及更好地指导预防神经毒性用药提供了一定的参考。本研究观察了氨磷汀对含奥沙利铂方案化疗后外周神经毒性反应及外周神经电生理变化的影响。结果显示，氨磷汀治疗组3～4级外周神经毒性的发生率（4.9%）较对照组的发生率（16.3%）有显著降低，两组间差异具有统计学意义（p＜0.001）。神经电生理检测证实，两组MCV化疗前后无明显变化；而对于SCV，氨磷汀组在化疗前后无显著下降，对照组则下降明显，差异非常显著（p＜0.001）。化疗后，氨磷汀组正中神经和腓神经的SCV分别为（53.75±2.96）m/s和（54.94±2.98）m/s，较对照组的（45.16±3.13）m/s和（45.05±3.02）m/s有显著改善，两组间差异具有统计学意义（p＜0.001）。

本组病例由于时间较短，无生存分析。但对于化疗近期有效率和疾病控制率，氨磷汀组与对照组间均无显著差异（P＝0.451）。而该结果与相关的荟萃分析[26]一致，提示氨磷汀不会降低化疗药物的抗肿瘤效果。

综上所述，氨磷汀可以减轻奥沙利铂所致的神经毒性，对患者周围神经具有保护作用，在预防肿瘤化疗不良反应方面有着广泛的应用前景。由于本研究的病例较少，观察、随访时间短，对其联合化疗的疗效评价还有待进一步探讨。但本研究为今后进一步准确评价奥沙利铂神经毒性及更好地指导预防神经毒性用药具有一定的参考意义。

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