胃肠道浆母细胞型淋巴瘤临床病理特点分析

魏建国 袁晓露 刘文英 孙爱静

浆母细胞型淋巴瘤(plasmablaslic lymphoma，PBL)是一种高度侵袭性的B 细胞来源的非霍奇金淋巴瘤。以往被认为是DLBCL 的一个特殊亚型，好发于中老年男性患者，多累及淋巴器官，常见于HIV 感染者的口腔，近来亦有HIV 阴性患者发生PBL 的报道，发生在口腔外的PBL 罕见，近来有发生在皮肤、喉部、肝脏、颅内及骨等部位的报道［1～4］。研究发现部分PBL 与EB 病毒和人类疱疹病毒8 型(HHV8)感染密切相关，因此WHO 2008 年版淋巴瘤分类中将其从DLBCL 分列出来，并单独列为一个独立的疾病类型，将其定义为一类类似于B 免疫母细胞的大肿瘤细胞弥漫性增生的疾病，但所有的肿瘤细胞均表达浆细胞的免疫表型。

资料与方法

收集浙江省绍兴市人民医院从2008 年3 月～2013 年7月病理科诊断的2 例发生在胃肠道的PBL，浙江省绍兴市中心医院从2009 年1 月～2013 年7 月病理科诊断的2 例PBL，及湖北省孝感市中心医院2012 年9 月病理科诊断的1 例PBL。其中，男性患者4 例，女性患者1 例，患者年龄59 ～78岁，平均年龄67.6 岁，1 例位于胃，2 例位于直肠，2 例位于结肠。术前检查5 例患者均无HIV 感染，1 例患者有乙型肝炎病史，2 例患者有克罗恩病(Crohn 病)病史并接受过免疫抑制治疗。1 例发生在胃的PBL 女性患者临床上主要表现为左上腹持续性疼痛两月，伴恶心呕吐及体重减轻;1 例直肠患者表现为腹部不适，偶有疼痛;另1 例直肠患者表现为反复肛门坠胀3 个月;2 例发生在结肠的患者均有Crohn 病史，均以近期腹痛加剧难以忍受并体重下降而就诊。5 例术前均经活检证实为恶性淋巴瘤而行根治性切除手术。

所有手术切除标本在离体10min 内均用10%中性甲醛溶液固定，经脱水，透明后用石蜡包埋，4μm 厚切片，行常规HE染色，在光镜下观察肿瘤细胞的形态学特征，并行免疫组化标记检测(EnVision 法)及原位杂交(EBER)检查EBV，即用型单克隆抗体胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、上皮细胞膜抗原(EMA)、CD38、CD138、CD79a、CD20、PAX5、CD3、CD56、CD30、S -100、κ、λ、Ki -67 等试剂均购自福州迈新公司。

结 果

5 例胃肠道PBL 大体检查均为溃疡型肿块，溃疡体积(3.4 ×2.9 ×2.0)cm ～(6.4 ×4.9 ×3.7)cm，浸润至深肌层或浆膜外层，溃疡切面灰白色，质地中等、鱼肉样，表面部分区域可见出血。5 例PBL 的镜下形态大致相同，低倍镜下，肿瘤边界不清，瘤细胞弥漫成片状分布，浆细胞样分化的异型淋巴细胞在黏膜层及肌层中弥漫浸润性生长(图1、图2);高倍镜下瘤细胞圆形或椭圆形，胞质丰富，核仁大而明显，染色质粗糙，核偏位(图3)，核分裂象易见，并可见凋亡小体和吞噬可染小体的巨噬细胞，形成不典型的星空现象。其中4 例伴有≥5 个周围系膜淋巴结的浸润或转移。5 例共同免疫表型示:CD38、CD138(图4)、κ 或λ(+);CD79a 局灶阳性;Ki -67 增殖指数在80%以上，而PAX5、ALK、CD56、CD20、CD30、S -100、EMA、PLAP 等均阴性，3 例原位杂交EBER 阳性，最终病理诊断均为PBL。

讨 论

图1 瘤细胞在黏膜层中弥漫浸润性生长(HE，×40)

图2 瘤细胞弥漫成片状分布(HE，×200)

图3 瘤细胞圆形或椭圆形，胞质丰富，核仁大而明显，染色质粗糙，核偏位(HE，×400)

图4 瘤细胞胞膜弥漫表达CD138(EnVision，×400)

PBL 在1997 年由Delecluse 等首次报道，当时描述了16 例原发于口腔的与HIV 感染密切相关的B细胞型非霍奇金淋巴瘤，其形态学类似B 免疫母细胞或向浆细胞样分化的大细胞弥漫性增殖，且免疫表型恒定表达浆细胞相关抗原，并首次将其命名为PBL。但近年来研究发现，HIV 阴性患者发生的PBL逐渐增多，且发生率呈不断上升趋势，其发生不仅局限于口腔，口腔外的其他部位如皮肤、肺、喉部、肝脏、颅内及骨等部位均可发病，而发生在胃肠道的PBL极其罕见，目前国内有1 例HIV 阴性患者发生在小肠的罕见报道［5，6］。由于胃肠道的PBL 发生率极低，且以往很有可能被认为是DLBCL 的一个亚型，而未引起病理医师的重视，而最近研究发现PBL 在病因学、免疫表型及临床预后方面与DLBCL 有着本质的区别，因此笔者总结并分析了5 例发生在胃肠道的PBL 的临床病理学特点、诊断和鉴别诊断、治疗及预后，并结合有关文献复习来提高临床和病理医师对胃肠道PBL 的全面认识。

1.病因及发病机制:总结国内外文献发现，由HIV 引起的免疫功能缺陷的大部分病例，较易患PBL。其他如自身免疫性疾病或器官移植后抗移植后排斥反应而发生的免疫抑制，甚至在一些免疫功能减退或者缺陷的老年患者均可发生PBL，而这种免疫功能减退或者缺陷可能属于老龄化过程的一部分［7～9］。HIV 感染患者中，由于长期免疫功能低下，易感染EB 病毒，EB 病毒可能加速肿瘤的恶性转化，最终导致恶性肿瘤的发生。因此HIV 感染可能是PBL 发生的重要原因之一。但是，最近研究发现，PBL 可以发生在HIV 阴性患者中，且可能与EB 病毒感染无关［10］。与此同时有研究发现，HHV8 感染能够导致PBL 的发生［11］。本组5 例患者均无HIV 感染，其中3 例检测到有EB 病毒感染(其中1 例有接受免疫抑制治疗史)，1 例有克罗恩病病史并接受过免疫抑制治疗，另1 例患乙型肝炎病史10 余年。推测其发生可能与EB 病毒感染或免疫功能缺陷有一定的关联，但其具体发病机制仍然不清楚。有研究表明PBL 的发病机制可能与染色体异常或某些信号通路密切相关，Valera 等［12］发现Myc 基因重排及Bcl-2、Bcl-6 或PAX5 等多个基因的扩增与PBL 有关，主要由t(8;14)(q24;q32)染色体异常导致。另外，Seegmiller 等［13］发现，Notchl 蛋白通过活化mTOR 信号通路，从而抑制B 细胞正常表型的表达，导致肿瘤的恶性转化。

2.诊断及鉴别诊断:胃肠道PBL 常无特异性临床表现，多数患者以出现类似消化道其他疾病的症状而就诊，确诊主要依靠病理学及免疫组化检查。瘤细胞通常表达浆细胞标志物CD38、CD138、MUM1 等，不表达或者弱表达CD20 和PAX -5，CD79a 在50%以上的患者可以阳性表达;并且绝大多数病例存在单链限制，即κ(-)λ(+)或κ(+)λ(-)。主要和以下疾病进行鉴别:(1)老年性EB 病毒阳性的DLBCL:最常累及扁桃体、皮肤及胃等部位，形态学上分多形性和大细胞两种亚型，但无论哪种亚型均可见B 细胞不同分化阶段和各种反应性细胞成分;瘤细胞通常表达CD20 和(或)CD79a，很少出现轻链限制，这是和PBL 主要的鉴别点。(2)Burkitt 淋巴瘤:儿童和青少年多见，形态学上瘤细胞镶嵌样排列，形成典型的星空现象，瘤细胞均表达B 细胞相关抗原CD19、CD20、CD79a，Ki-67 增殖指数近100%。(3)母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤:WHO 2008 年版分类置于“急性髓样白血病及相关前驱肿瘤”中，被认为是一种前驱浆细胞样树突细胞肿瘤，100%患者伴有皮肤病变，形态学上单形性中等大小淋巴样细胞弥漫浸润，与EBV 无关，且免疫组化CD56、CD4、CD43、CD123 均阳性。(4)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL):无论ALK 阴性还是ALK 阳性者，形态学均表现为胞质丰富、核多形性(马蹄铁形)的淋巴样细胞构成，瘤细胞CD30 和EMA 阳性，至少表达一种以上的T 细胞标志物，而EBV 检查一致性阴性。(5)ALK 阳性大B 细胞淋巴瘤:成年男性患者多见，主要累及淋巴结，或以纵隔肿块形式出现，形态学上主要由单一的大免疫母细胞样细胞或向浆母细胞分化的细胞构成，表现为窦内生长模式，瘤细胞ALK 蛋白强阳性，与t(2;17)(p23;q23)染色体或t(2;5)(p23;q35)染色体异常有关。(6)浆母细胞型弥漫性大B 细胞淋巴瘤:组织形态学两者非常相似，但免疫表型有助于鉴别两者，PBL 通常表达浆细胞标志物CD138、CD38、MUM1 等，不表达或者弱表达CD20 和PAX -5，而浆母细胞型DLBCL 恰好相反，不表达浆细胞标志物CD138、CD38，却表达B 细胞标志物CD20 和PAX -5。(7)间变性浆细胞瘤:两者在HE 形态学和免疫表型上有重叠之处，浆细胞瘤通常伴随骨髓病变，通常是骨髓瘤病变的一部分，且PBL 常阳性表达CK、EMA，而间变性浆细胞瘤不表达CK、EMA;Ki -67 增殖指数在二者鉴别中也有非常大的意义，一般情况PBL 的Ki-67 增殖指数在70%以上，而间变性浆细胞瘤的增殖指数通常＜50%。

3.治疗及预后:关于PBL 目前仍没有统一的治疗方案。手术切除+化疗仍然是主要的治疗方案。该肿瘤对化疗药物的敏感度较低，多数采用CHOP 方案，或在此基础上的CODOX -M/IVAC 方案或剂量调整的EPOCH 方案等［14］。也有应用高活性抗反转录病毒联合化疗治疗PBL 的报道，并可提高患者的存活率。另外，Liu 等在对4 例PBL 采用自体造血干细胞移植(ASCT)后其中位生存期可达27.5 个月，因此，ASCT有可能成为提高患者生存率最为有效的方法之一。

PBL 临床进展较快，是一种高度侵袭性的淋巴瘤，预后极差。有研究指出，在接受同样方案化疗的情况下，其中位生存期在HIV 阳性患者和HIV 阴性患者分别是14 个月、9 个月。在不接受治疗的情况下，其中位生存期可以缩短到1 ～3 个月。95%以上的PBL 的患者在确诊时已是临床晚期(Ⅲ或Ⅳ期)，且研究发现发生在口腔外的比口腔内的更容易发生播散和远处转移，故常在不到6 个月内死亡。本组5例患者，在确诊时临床分期已达到Ⅲ～Ⅳ期，4 例采用手术切除+CHOP 化疗方案，其中3 例分别在随访3、6、12 个月后死亡，1 例失访;1 例采用手术切除+CODOX-M 化疗方案，随访7 个月后死亡。因此，提高对胃肠道PBL 的认识，对评估临床预后及指导合理治疗等方面具有极其重要的意义。

1 Eke U，Pratt G，Muc R，et al.Cutaneous plasmablastic lymphoma in a nonimmunocompromised patient［J］. J Am Acad Dermatol，2013，69(6):e315 -317

2 Stephenson K，Peer S，Govender D，et al. Plasmablastic lymphoma of the larynx:report of two cases［J］. J Laryngol Otol，2013，127(1):96 -99

3 Tani J，Miyoshi H，Nomura T，et al.A case of plasmablastic lymphoma of the liver without human immunodeficiency virus infection［J］.World J Gastroenterol，2013，19(37):6299 -6303

4 张立英，蔺会云，李琳，等.颅内浆母细胞淋巴瘤一例［J］. 中华病理学杂志，2012，41(4):271 -272

5 Hashimoto M，Inaguma S，Kasai K，et al.Plasmablastic lymphoma of the stomach in an HIV - negative patient［J］. Pathol Int，2012，2(11):763 -770

6 王宏伟，赵敏，陆云龙，等. 小肠浆母细胞淋巴瘤临床病理观察［J］.诊断病理学杂志，2013，20(6):349 -352

7 Benítez CE，Rey P，Zoroquiaín P，et al.Early-onset EBV-positive post-transplant plasmablastic lymphoma arising in a liver allograft:a case report and literature review［J］. Int J Surg Pathol，2013，1(4):404 -410

8 Van Vrancken MJ，Keglovits L，Krause J. Plasmablastic lymphoma following transplantation［J］. Proc (Bayl Univ Med Cent)，2013，6(2):152 -155

9 Takeuchi M，Ogawa F，Onishi T，et al.Plasmablastic lymphoma in an elderly immunocompetent patient［J］. Pathol Int，2012，62(5):347-350

10 Castillo JJ，Reagan JL. Plasmablastic lymphoma:a systematic review［J］. Scientific World Journal，2011，22;11:687 -696

11 Verma S，Nuovo GJ，Porcu P，et al. Epstein -Barr virus-and human herpesvirus 8 - associated primary cutaneous plasmablastic lymphoma in the setting of renal transplantation［J］. J Cutan Pathol，2005，32(1):35 -39

12 Valera A，Balagué O，Colomo L，et al. IG/MYC rearrangements are the main cytogenetic alteration in plasmablastic lymphomas［J］. Am J Surg Pathol，2010，34(11):1686 -1694

13 Seegmiller AC，Wang HY，Hladik C，et al. Uniform expression of Notch1，suppressor of B-cell-specific gene expression，in plasmablastic lymphoma［J］. Arch Pathol Lab Med，2011，135(6):770 -775

14 吴佳竹，徐卫，李建勇.浆母细胞淋巴瘤的研究进展［J］.中华内科杂志，2013，52(7):612 -614