阴茎勃起功能障碍的致病因素及治疗的现状

郭 敏 李朝品皖南医学院药学院（安徽芜湖 241001）

阴茎勃起功能障碍的致病因素及治疗的现状

郭 敏 李朝品
皖南医学院药学院（安徽芜湖 241001）

阴茎勃起功能障碍（ED）是一种较常见的男性疾病，据调查约40%的男性长期或短期承受过ED的苦恼[1]。阴茎勃起过程涉及神经、内分泌、血管系统、激素水平、心理状态等诸多因素。本文在简介阴茎勃起结构和勃起机制基础上综述了ED的病因及治疗方法的现状。

一、阴茎的勃起结构及勃起机制

（一）阴茎的勃起结构

阴茎的勃起结构是一对阴茎海绵体及一条尿道海绵体。每条海绵体均由致密结缔组织膜（白膜）包被，中间的勃起组织由小血管及血窦组成，血管及血窦壁由平滑肌和结缔组织构成。血管及血窦壁舒张时，血流量增大，阴茎勃起。

（二）阴茎的勃起机制

当阴茎海绵体平滑肌收缩时，血管管腔及血窦腔窄小，血液流入量小，阴茎处于疲软状态。平滑肌松弛时，血流量增大，膨胀的血窦压迫静脉，减小血液流出量（静脉闭塞机制），从而使阴茎勃起。平滑肌的松弛与收缩主要与肌细胞质内自由钙离子的水平相关，高钙时收缩，低钙时松弛。

引起阴茎平滑肌细胞钙离子降低的信号分子主要是NO[2]，此外还有前列腺素E1（PGE1）和血管活性肠多肽（VIP）等分子，信号分子的释放又受到激素和神经的调节。NO的降钙机制有两种：（1）激活细胞膜上ATP酶偶联的钾离子通道，使钾离子外流引起细胞膜超极化，从而抑制钙通道阻止细胞外钙离子内流；（2）激活鸟苷酸环化酶，催化GTP生成cGMP，cGMP引发细胞内降钙效应。PGE1和VIP的降钙机制是与肌细胞膜上G蛋白耦合的受体作用，激活腺苷酸环化酶生成cAMP[3]，cAMP引发细胞内降钙效应。

当支配平滑肌的交感神经兴奋时释放去甲肾上腺素，与平滑肌细胞膜上的α -肾上腺素受体作用，通过三磷酸肌醇（IP3）和二脂酰甘油（DAG）信号通路使胞内钙离子水平升高；而cGMP和cAMP也被肌细胞内5型磷酸二酯酶降解，平滑肌收缩，阴茎疲软。

二、EDED的致病因素

（一）血管源性因素

1. 海绵体动脉血供应不足或静脉泄漏：髂总动脉、髂内动脉及下游分支动脉的粥样硬化和冠心病、高血压等疾病会导致大动脉血流不畅，影响阴茎海绵体的供血[4]；而糖尿病，肥胖等会影响小血管的功能。这些疾病均可使性活动时海绵体的供血量减少，血压降低，海绵体血压不够高时，静脉闭塞机制也不能有效发挥作用，血液流出量增大，导致ED[5]。

白膜太薄或缺损会使海绵体静脉闭塞机制不能有效发挥作用，导致静脉泄漏性ED。

2. 海绵体内信号递质传递障碍：支配海绵体平滑肌细胞的副交感神经的节前神经递质为乙酰胆碱，节后神经（硝基能神经）递质为NO，NO与肌细胞膜上受体特异结合会导致降钙效应。

NO由NO合酶催化精氨酸合成，如果NO合酶缺损及受体突变，结果会使胞内cGMP和cAMP量不足引起信号递质传递障碍性ED。

（二）神经性因素

脑部有调节勃起反应的高级中枢，中枢神经疾病如帕金森氏病、多发性硬化和脑血管意外等可导致ED。

支配海绵体的周围神经的损伤及退化也会导致ED，糖尿病、椎间盘突出等疾病以及腹部手术可能会导致周围神经损伤性ED。

（三）内分泌性因素

睾丸间质细胞在促黄体激素催化下合成、分泌睾酮，垂体及睾丸功能不全使睾酮分泌不足导致性欲低下及ED。

泌乳素是脑垂体分泌的一种激素，它对男性性行为具有抑制作用。先天的高泌乳素血症、垂体催乳素腺瘤导致高泌乳素血症均会引起ED。

（四）心理性因素

多发生于年轻人，焦虑、压力、精神紊乱、心理障碍、负面情感等因素导致ED。

（五）其他因素

药物的副作用，帕罗西汀、度洛西汀等选择性五羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物（SSRIs）、尼古丁、酒精、毒品等可引起ED[6]。

年老使得海绵体平滑肌功能退化，并使得静脉闭塞机制受损，衰老是导致ED的重要因素[7]。

抽烟引起动脉腔变窄，也是引起ED的一个重要因素[8]。

三、EDED的治疗方法研究进展

由于ED的病因复杂，治疗也不尽相同，对于由其他器官的疾病而致的ED，需要治疗原发性疾病；对于由心理或精神因素引发的ED需要心理疏导。这里主要对药物治疗、基因治疗、器械及手术治疗加以介绍。

（一）药物治疗

治疗药物主要是以神经递质受体和相关的酶为作用靶位。下面以给药途径为线索对各种药物进行简要介绍。

1. 口服给药：（1）α-肾上腺素受体阻断剂 该类药物阻滞平滑肌细胞膜上的α-肾上腺素受体，抑制平滑肌收缩，使海绵体动脉血管扩张，增进勃起反应。该类药物有盐酸育亨宾和酚妥拉明等[9, 10]；（2）多巴胺受体激动剂 该类药物作用于下丘脑室旁核神经细胞膜上多巴胺受体，室旁核对于勃起反应和性冲动的产生发挥重要作用，可以用于治疗心理性ED。代表药物有阿朴吗啡，注射剂可用于皮下注射，缓释片可舌下含服[11, 12]；（3）5型磷酸二酯酶抑制剂 该类药物通过抑制阴茎平滑肌中5型磷酸二酯酶对cAMP 和 cGMP内酯键降解，使平滑肌松弛而产生勃起反应[13]。该类药物的临床应用最为广泛，目前该类药物有西地那非[14]、他达拉非[15]、伐地那非[16]和阿伐那非[17, 18]。

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西地那非的平均半衰期为3.8h，可以提高阴茎海绵体平滑肌中cGMP的存在时间而增强勃起反应。口服剂量在25、50、100 mg时，副作用比较轻微，可能会有面部潮红、头痛和肠胃不适等现象出现[18-21]。由于西地那非可以提高NO的作用，所以不可和硝酸酯类药物（三硝基甘油、二硝酸异山梨醇酯、亚硝基铁氰化钠和硝酸戊酯等）同时使用，不然会导致严重的低血压症，甚至于心脏骤停。

他达拉非的平均半衰期为17.5 h，口服剂量在20 mg时疗效为70%～80%，副作用轻微，也不可与硝酸酯类药物联用[22]。

伐地那非的半衰期为4.7 h，口服剂量在20 mg的疗效达80%以上。对于糖尿病及前列腺摘除手术引起的ED也具有较好的疗效[23]。其与西地那非、他达拉非同样，不可与硝酸酯类药物联用。由于其本身有轻微的降压作用，该药还不可与α-受体阻断剂如特拉唑嗪等抗高血压药物联用。

2. 尿道给药：尿道的柱状上皮细胞对血管活性药物具有良好的吸收能力，尿道黏膜下的血管与阴茎海绵体及尿道海绵体的血管相连，经尿道给药可有效地诱导海绵体血液动力学的变化。小便后用特制的给药装置把药送入尿道，便后湿润的尿道利于药物的溶解、扩散与吸收。适宜于该给药途径的药物主要为前列腺素E1（PGE1）[24, 25]，PGE1与α1-肾上腺素受体阻断剂哌唑嗪联合使用也有报道。该给药方法的效果较好，副作用也较轻微。

3. 海绵体直接注射给药：即直接向阴茎海绵体注射可导致平滑肌松弛的药物，使得阴茎勃起。这种方法最早的实践者为Brindley和Virag，使用的药物为酚妥拉明（α-肾上腺素受体阻滞剂）和罂粟碱（非特异的磷酸二酯酶抑制剂）[26, 27]。这两种药物可以单独或联合使用，罂粟碱单独使用的剂量多在10～60mg之间，联合使用剂量降低，Zorgniotti和Lefleur将30mg罂粟碱和酚妥拉明0.5mg/mL溶液联合应用治疗ED病人，并获得较好效果。但该治疗常会出现持续勃起的现象。当PGE1得到许可用于注射治疗后，PGE1得到了广泛的应用[28]，PGE1很少有持续勃起的现象。其他用于注射给药的还有血管活性肠多肽（VIP）[29]。对于单独用药无效的患者，Goldstein 等[30]提出的鸡尾酒疗法（前列腺素、酚妥拉明和罂粟碱联用）能收到良好效果。

4. 雄性激素类药物：对于由雄性激素水平太低导致性欲低下及ED者可通过补充睾酮进行治疗，给药途径有口服、注射或透皮吸收等。对垂体病变引起的高催乳素血症导致的ED，可用溴隐停，再补充睾酮进行治疗[31]。

（二）基因疗法

基因疗法即将目的基因转入靶细胞，使基因在细胞内表达从而改变细胞的某些功能或特征。ED的基因治疗中目前尝试的基因有钾通道亚单位基因hMaxi-K。把hMaxi-K以环状裸DNA的形式注射入阴茎海绵体，hMaxi-K能够使平滑肌细胞膜上形成更多的钾离子通道，通过超极化的作用降低细胞内钙的水平使得平滑肌松弛，使阴茎勃起。hMaxi-K基因治疗ED的效果可达数月，免去了在性生活前服药的麻烦，在临床研究及实验室研究中均未出现严重的副作用，也未在在受试对象的精子中检测到hMaxi-K。该治疗方法免去了患者服用药物或使用器械的麻烦，是一种很有前途的治疗方法[32, 33]。

当药物治疗无效果时或不适宜使用药物时，需要考虑器械或手术治疗。

1. 真空勃起器：该种器械套在阴茎上，利用手动或电动装置产生负压使得阴茎海绵体充血勃起后在阴茎根部套上伸缩环保持勃起状态。即使在血管和神经损伤无法自然勃起的情况下，真空勃起器也可以起作用[34, 35]。

这种方法在操作中要十分小心，过高的真空度可能会对神经、血管造成某种伤害。

2. 阴茎假体植入手术：该手术的灵感最早起源于对某些动物阴茎的观察研究。从某些动物的骨质（软骨）阴茎不会阳痿，想到了人也可以通过假体植入来治疗ED，最早的手术就是把一段肋骨植入了阴茎。

近代的阴茎移植治疗采用的植入假体是合成材料制成的。假体又分为了多种类型可供选择，如完全刚硬型、半刚硬型和可充水的伸缩型。

四、小结

两种机制导致阴茎勃起：一是直接刺激阴茎干引起的反射勃起；另一种是由性欲和精神刺激引起的心理性勃起。前者只涉及外周神经和脊髓的低级中枢；后者还要涉及到大脑的边缘系统。两者都需要通过NO、PGE1和VIP的分泌引起海绵体平滑肌松弛，以及血管和血窦扩张而使阴茎勃起，此外，性欲的产生还需要一定水平雄性激素。

因此，勃起反应涉及到神经、循环、内分泌等多器官系统，每个环节的病变及损伤都可能引起ED，如果由其他疾病引起的ED，还需要同时治疗原发疾病。ED的药物治疗的总思路是提高性兴奋度和增加阴茎海绵体的血液灌注量。提高性兴奋度的药物有多巴胺受体激动剂（如阿朴吗啡）和雄性激素（如睾酮）等；而能增加海绵体血液灌注量的药物有α-肾上腺素受体阻断剂（如育亨宾、酚妥拉明等），磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、他达拉非、伐地那非、罂粟碱等），前列腺素E1和血管活性肠多肽（VIP）等分子则是通过肌细胞膜G蛋白耦合的受体作用，激活腺苷酸环化酶生成cAMP而发挥疗效的。根据患者的情况，这些药物可以单独使用，也可联合使用。如果药物不起效，则考虑手术和器械治疗。

基因治疗是随着基因工程技术和分子生物学技术的发展而出现的，钾通道亚单位的基因hMaxi-K转移技术的研究展示ED基因疗法的美好未来。ED基因治疗的其他靶向基因还有一氧化氮合酶（NOS）基因、血管内皮细胞生长因子（VEGF）基因、磷酸二酯酶5（PDE5）mRNA反义核酸基因、降钙素基因相关肽（CGRP）基因等。

致谢：本课题受安徽省教育厅自然科学研究项目（KJ2011Z395）基金项目资助

关键词勃起功能障碍/病因学, 药物疗法, 治疗;基因疗法

参 考 文 献

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（2014-09-19收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.03.017

中图分类号R 698.1