阿立哌唑的临床应用概况

张 海

（淮南市第四人民医院（淮南市精神病院），安徽 淮南 232052）

阿立哌唑是一种高脂溶性的喳诺琳酮类衍生物，其结构和作用机制与其他典型及非典型抗精神病药完全不同。本品为第二代非典型抗精神病药，对精神分裂症的阳性和阴性症状及焦虑、抑郁症均有确切疗效，长期服用还可降低复发率和改善认知功能，且不良反应也较其他抗精神病药小且少，耐受性好、安全性高。

1 阿立哌唑药理作用

阿立哌唑（Aripiprazole）是一种具有全新作用机制的新型非典型抗精神病药物，是多巴胺和5-羚色胺（5-HT）系统的稳定剂。在前额皮质多巴胺能不足时，它作为激动剂而起作用，能改善郁闷、认知和抑郁症状。其作用机制可能与多巴胺受体和5-HT1A受体的部分激动作用和对5-HTA受体的拮抗作用有关。可激动突触前多巴胺受体和阻断突触后玖受体，阿立哌唑在活体多巴胺功能亢进模型中显示有较强阻滞作用，而在多巴胺功能低下的模型中则表现出较强的激动作用，表明阿立哌唑对多巴胺受体功能具有双向调节的稳定作用（精神分裂症的发病机制主要与多巴胺功能失调有关）。阿立哌唑对5-HT1A受体的部分激动活性，可产生抗焦虑作用，并可改善精神分裂症患者的抑郁、认知功能和阴性症状；对5-HT1A受体的拮抗活性，可对多巴胺的抑制作用，使多巴胺恢复正常水平，从而使精神分裂症患者在改善其阴性症状、阳性症状的同时进一步减少锥体外系反应（EPS）的发生。

2 药代动力学

本品药动学参数不受年龄、性别、种族、吸烟、肝和肾功能的影响，因此，老年人、肝和肾功能不良的患者无需调整剂量。

2.1 吸收：阿立哌唑口服吸收良好，口服后3～5 h达血药峰浓度，生物利用度为87%。蛋白结合率为99%。连续给药14 d可达稳态血药浓度。可透过血脑屏障。

2.2 代谢和消除：本品在体循环中的活性主要是母体化合物阿立哌唑，其次是代谢产物脱氢阿立哌唑。主要经肝脏代谢，代谢途径有3种：脱氢、轻基化和N-－去甲基化，前2种代谢途径由CYP3A4和CYPZD6酶共同参与进行，第3种代谢途径只有CYP3A4酶参与。脱氢阿立呱哇是其代谢物之一，也有药理活性，与DZ受体的亲和力和原形药相似。阿立派哇和脱氢阿立呱哩的半衰期分别为75 h和94 h。约55%的代谢物由粪便排泄，25%由尿液排泄；约18%以原形药由粪便排泄，1%以原形由尿排泄。

3 药物相互作用

①阿立哌唑与卡马西平等CYP3A4酶诱导药联用，可使阿立哌唑代谢和清除加快，血药浓度显著降低；②阿立哌唑与酮康哇等CYP3A4酶抑制药联用，可使阿立哌唑代谢和清除减慢，血药浓度升高和不良反应增加；③阿立哌唑与奎尼丁、氟西汀和帕罗西汀等CYPZD6酶抑制药联用，可使阿立哌唑代谢和清除减慢，血药浓度升高；④阿立哌唑虽经CYP3A4酶和CYPZD6酶代谢，但不影响该酶的活性，故与经该酶代谢的药物右美沙芬、华法林、奥美拉哇、法莫替丁、丙戊酸钠和铿盐等联用无相互作用。

4 阿立哌唑的临床应用

阿立哌唑主要用于治疗急、慢性精神分裂症及肝和肾功能不良不能耐受其他抗精神病药治疗的精神分裂症患者。短期治疗据国外报道，对414例急性复发性精神分裂症和分裂情感性精神障碍急性恶化的住院患者进行的多中心、随机、双盲、对照治疗4周的结果显示：本品每天20 mg或30 mg与氟呱陡醇每天15 mg的疗效相当，对精神分裂症的阳性症状和阴性症状的疗效均优于安慰剂组，本品每天30 mg组对阴性症状的疗效显著优于安慰剂组，且起效快。另据国外报道，对404例精神分裂症和分裂情感性精神障碍急性恶化的住院患者进行的多中心、随机、双盲、对照治疗4周的结果显示：本品每天20 mg或30 mg与利培酮每天6 mg，治疗1周后阳性症状均明显改善，但本品治疗1周后阴性症状改善，而利培酮2周后阴性症状才改善。长期治疗据国外报道，对1294例急性复发性精神分裂症患者进行的52周对照治疗结果表明，本品每天30 mg和氟呱陡醇每天10 mg，对改善患者阳性症状的疗效相当，但本品改善阴性症状和抑郁症状疗效较氟呱陡醇显著（P＜0.05），本品停药后维持作用时间也明显长于氟呱陡醇，分别为183 d和93 d（P＜0.01），本品的EPS及静坐不能等不良反应也显著少于氟呱陡醇。国外对310例慢性精神分裂症患者进行26周的临床研究结果表明，本品延迟复发时间、降低复发率的作用显著优于安慰剂组（P＜0.01），而体质量改变和EPS等不良反应几乎与安慰剂组相同。替换药物试验在精神病治疗过程中，患者常因药物疗效差或不能耐受药物不良反应而改换其他药物，以改善症状和降低不良反应。国外对311例稳定型精神分裂症患者进行8周的药物替换试验，结果表明，由奥氮平、利培酮和氟呢陡醇改用本品后，患者的PANSS总分、阳性症状评分、阴性症状评分均无明显变化。但奥氮平改用本品后，患者体质量和催乳激素水平下降、EPS症状改善；利培酮改用本品后，体质量下降、催乳激素水平显著下降、EPS症状改善；氟呢陡醇改用本品后，催乳激素水平降低、EPS症状改善。认知功能改善国外对256例门诊病情稳定的慢性精神分裂症患者，应用本品进行认知功能的对比测试，随机分为2组：本品（每天30 mg）组和奥氮平（前7 d，每天10 mg，以后每天15 mg）组，分别在基线、8周和26周时进行认知功能测试，包括言语流畅、常规认知能力、执行能力和非文字记忆能力等。结果显示，治疗8周后两组患者的常规认知能力都有明显改善（P＜0.023，P＜0.015），26周后也都有改善趋势，但不明显（P＜0.1）。在执行能力方面，两组无明显区别。但在言语流畅和非文字记忆方面，本组治疗8周后疗效显著（P＜0.001），并在26周后治疗作用持续（P＜0.001），而奥氮平组则无明显改善。提示本品在改善精神分裂症患者的认知功能方面疗效显著。

5 不良反应

阿立哌唑不良反应较目前其他非典型抗精神病药少且小。常见的轻度不良反应有头痛、激动、焦虑、恶心、失眠或嗜睡等。罕见有直立性低血压和QT间期延长。由于其比大多数抗精神病药更少增加体质量，在临床实践中不愿体质量增加的病例更易接受；由于其比大多数抗精神病药更少镇静，在临床实践中更容易被需避免镇静的病例接受。如果需要镇静，可以在开始治疗时短期加用苯二氮 类药物，直到激越和失眠症状稳定或需要时间歇使用。尽管没有糖尿病或血脂异常的风险，不过仍然需要监测。很少有治疗抵抗的病例报道。

6 小 结

阿立哌唑作为一种新型典型抗精神病药物，通过对多巴胺D2受体和血清素5HT1A受体的部分激动活性以及对血清素5HT2A受体的拮抗活性共同介导的，故有人称之为“多巴胺-5-羟色胺系统的稳定剂”。阿立哌唑是D2受体部分激动剂，在多巴胺浓度高时可降低多巴胺活动，因此可改善阳性症状起到抗精神病作用。阿立哌唑在多巴胺浓度低时可提高多巴胺活动，因此可改善认知、阴性症状以及心境症状。阿立哌唑对D3受体的作用也是其疗效的基础。作为抑郁障碍辅助治疗的唯一的抗精神病药（如作为SSRIs、SNRls的辅助用药）。由于有很好的耐受性，因此很多超说明书剂量使用，除了精神分裂症还有许多适应证（如双相Ⅱ型障碍，包括轻躁狂相、混合相、快速循环相以及抑郁相；治疗抵抗的抑郁；焦虑障碍）。总之，阿立哌唑是第一个多巴胺系统稳定剂，它对精神分裂症阳性、阴性症状和焦虑、抑郁、认知功能都有明显的疗效，而安全性更高，其独特的药理学特性将引导精神科领域一番新的探索。

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