固体药物生产工艺中存在的问题及对策分析

陈贵忠

（吉林省辽源市百康药业有限责任公司，吉林 廖云 136200）

固体药物生产工艺中存在的问题及对策分析

陈贵忠

（吉林省辽源市百康药业有限责任公司，吉林 廖云 136200）

任何药物应用于临床中，须得制成医疗中适于预防应用的药物制剂，固体制剂就是一种常见的药物形态。但是固体药物生产工艺中常存在诸多问题，严重影响药效发挥，难以保证临床用药安全，对人们身体健康造成危害。本文主要通过分析固体药物生产工艺中的存在问题，在此基础上提出几点对策，以期能够消除固体药物生产工艺中的安全隐患，及时把药害事件扼杀在萌芽阶段，最大程度的发挥药品在生产工艺中的稳定性。

固体药物；生产工艺；物理性质

药品作为特殊商品，与人们身体健康联系密切，它对人体直接作用，在发挥诊疗作用的同时，也存在一定的伤害作用。特别是近年来，药品风险如影随形，不断爆发的“欣弗”、“双黄连注射液”以及“齐二药”事件，使得药品安全成为人们越来越关注的话题。药物质量的好坏主要在生产工艺，不同条件、标准的生产工艺，其生产的药品质量也不尽相同。固体药物是日常生活中人们最常见的一种药物类型，主要包括片剂、丸剂以及散剂。固体药物的生产工艺会受到多重因素的影响，而导致其出现诸多问题。

1　固体药物生产工艺中存在的问题

1.1固体药物受到污染：生产厂房的环境卫生标准不达标，粉尘飞扬，容易造成交叉感染。而且固体药物需要粉碎筛取，压片填充，这些生产工序之间路线过长，容易导致运输过程中后批生产出的药品被前期药物所污染或发生混淆。

1.2固体药物物理性质发生改变：药物在生产过程中，因生产条件没有完全符合相关标准，导致药物与外界空气、水分接触或直接受到阳光照射，药物盛放容器中的杂质与药物混合，或者有金属离子夹杂于附加剂中，多种因素作用下发生化学反应，从而致使固体药物出现分解。某些散剂在药品贮藏过程中会产生共溶，而部分片剂也会改变自身崩解性能，部分制剂直接浸出，导致固体药物整体发浑。这些情况都会造成固体药物原有质量发生改变，甚至不能达到相关的药物使用标准。

1.3药物变质、发霉或腐败，不良反应大大增加：药物处于贮存期时，常会出现发霉或腐败，甚至产生毒剂作用，影响药效发挥或增加不良反应，主要有以下3种因素影响。

1.3.1赋形剂导致的药物变化：赋形剂的准确选择是确保药品质量的关键环节，固体药物的生产工艺中应该使用“惰性物质”作为赋形剂。一般惰性物质的性质较为稳定，基本上不会与药物发生反应，因而不会对固体药物含量测定产生影响。部分赋形剂可以在固体药物的生产中直接造成影响，如阿司匹林片剂的生产中，若润滑剂使用硬脂酸钙，则会加速阿司匹林水解速度，原因主要是阿司匹林酸性程度与硬脂酸钙相比明显较大，强酸可以置换弱酸，形成钙盐，钙盐置于水中会增加其溶解度与吸湿性，从而导致阿司匹林难以达到硬度要求，出现分解。另外，赋形剂也可间接对药物产生影响，如制备氨基水杨酸钠片剂时，崩解剂选择淀粉，在遇水后就会出现糊化，进而导致固体药物的膨胀性消除，对药物吸收造成影响[1]。

1.3.2温度影响药物稳定性：水分会对药物产生直接影响，因此要想控制水分，温度的利用必不可少。固体药物生产工艺中，制粒工艺是其中的重要环节，软材的制定中，湿颗粒是否完全干燥会对片剂质量产生直接影响。因此制备时，对于筛制完成的湿颗粒需快速实施干燥处理，避免受压变形或产生结块。

1.3.3水分影响药物质量：药物出现脱色或质量变化，水分是根本原因。水是固体药物生产中的必要介质，尤其是固体药物发生氧化还原反应，水的参与不可或缺。如制备固体粉末形态的维生素C时，将其干燥后隔绝空气，并进行加热，直至120～140 ℃，这种状态下药物较为稳定。但是若有5%的水溶液，当药物的pH值达到6时，在将其加热24 h之后，药物稳定性就会完全破坏。若是青霉素、硫酸亚铁或是阿司匹林等固体药物，因其化学稳定性相对较差，当水分被吸附在颗粒表面时，药物的形态虽然还是疏散粉末，但若是仔细观察就会发现固体表面存在一层液膜，而液膜中分解反应会直接进行，导致药物的固体形态被破坏，出现潮解或者霉变，从而降低药效[2]。

2　对固体药物生产工艺中存在问题的解决对策

2.1有效保障厂房及设备：首先，控制粉尘扩散。固体药物的生产中，需要进行粉碎、压片及填充等，诸多工序造成产尘量大，因此，为保证药物清洁，避免产尘飞扬扩散，应注意采取有效措施。可以将产生粉尘的工序同其他工序分开，保持一定负压，设置压差监控，并及时配备除尘设施，尽量将新风比增大，增加生产中的换气次数。对于产尘房间采取直排的方法，称量原辅料时使用专用的称量罩。其次，按照功能对生产区域进行有效划分，针对性的设置总混区、干燥区、内包装区等。尽可能的缩短粉碎过筛时间和制粒干燥时间，以避免因运输时的路途过远而产生交叉污染或者药物混淆。分开设置人、物的出入口，将包装材料的入口处同原辅料入口分开，按照产量合理布局。最后，合理使用设备设施。选择设备时应注意符合安全生产及清洁需求，方便生产中进行操作与维修。部分设备直接与药品接触，因此应确保设备表面光洁平整，便于消毒处理，耐腐蚀且不会产生反应。

2.2准确选择赋形剂，控制温度：在确定赋形剂时应注意考虑其稳定性、生物利用情况以及可压性，对于容易变质变色的药物选用恰当的稳定剂，同时应注意赋形剂的选择使用是否对最终的质量检验造成影响，如糊精会对肌醇的测定产生影响。在烘干药粒时，应注意根据原料性质确定温度，一般情况下，温度以50～60 ℃为宜。部分中草药具有挥发性，此时温度应注意低于60 ℃，否则会导致药物中的药效成分直接散失。对于含碘喉片以及洋地黄，温度过高会导致药物变色或者变质。某些药物中若含有结晶水也应注意干燥温度不宜过高，以免因结晶水失去过多而导致颗粒松脆，压片困难。因此，固体药物的生产工艺中，考虑温度将对保持药物稳定性具有重要影响，实际生产中应采取合理措施及时防范，从而保证制剂质量。

2.3有效实施清洁验证：固体药物的生产中，若难以保证清洁的及时性或彻底性，非常容易导致生产的后续品种受到污染，影响质量。因此，采取科学的清洁验证方法是非常必要的，应该考虑以下几点：一是，对残留限度科学确定，主要有3种方法，遵循一般标准；对日治疗量进行计算，所得出的结果标准；计算毒性数据，按照结果进行检查。为科学有效的确定残留限度，避免发生交叉感染，生产实践中应对此三类标准准确估算后再实施。二是，确定清洁的有效期。经过验证后对设备以及容器具清洁效果确定，考虑最后一次使用设备的时间与最后一次清洁之间的时间间隔。三是，清洁除接触药品之外的设备。通常我们常注重直接接触药品的设备清洁而忽视其他方面，固体药物生产企业中常利用非密闭性的设备，不可避免的会使地面及回风口等地方产生积尘，因此评估清洁效果时这些地方也是重要的考察点[3]。

固体药物的生产工艺中总会因多种因素而存在诸多问题，对药效发挥及人们安全用药都会造成严重影响，因此，生产工艺中应采取先进的管理防范方式，对各种可能导致问题的因素及时控制，以确保生产出来的药品高质量且具有安全可靠性。

[1] 叶露.我国基本药物生产流通使用中存在问题和成因分析[J].中国卫生资源,2011,27(4):113-114.

[2] 刘喜琴.谈固体药物生产工艺中的不稳定因素[J].工业技术经济,2010,19(2):62-63.

[3] 刘知音.口服固体制剂生产质量风险评价系统初探[J].现代药物与临床,2010,25(4):15-16.

R97

A

1671-8194（2015）33-0294-02