糖尿病中胰岛素与骨钙素的交互作用*

刘婷 张丰正 王鸿度

糖尿病中胰岛素与骨钙素的交互作用*

刘婷①张丰正①王鸿度①

近年来研究发现，骨钙素与胰岛素存在着一定的交互关系，胰岛素可影响骨钙素的合成，反之，骨钙素对胰岛素的生成及外周细胞、组织、器官对胰岛素的敏感度有调节作用。两者之间交互关系的发现也为糖尿病及糖尿病伴骨质异常的临床诊断和治疗提供了新思路。本文主要针对胰岛素与骨钙素之间影响关系及其临床应用进行综述。

骨质疏松； 骨钙素； 糖尿病； 胰岛素

糖尿病是以长期持续性高血糖为主要特征，同时伴有多饮、多食、多尿或形体消瘦等一系列临床表现的一类代谢性疾病。根据发病机制的不同可分为1型糖尿病和2型糖尿病：1型糖尿病为胰腺的β细胞损害而导致胰岛素分泌绝对缺乏［1］；2型糖尿病则为胰岛素抵抗和胰腺β细胞分泌功能缺陷两个环节，其胰岛素分泌相对不足。胰岛素是由胰腺β细胞分泌的唯一一种有降血糖作用的激素，可影响人体内多种物质的活性，同时它的分泌也受到多种因素的调控。其中骨钙素便是近年来发现的一种与胰岛素存在交互关系的物质。本文主要就胰岛素与骨钙素之间互调关系综述如下。

1 胰岛素对骨钙素的作用

骨质疏松是糖尿病常见的并发症之一，糖尿病所致骨质疏松主要表现为：骨形态结构学改变，骨密度下降，骨折风险增加。早在1996年Leite等［2］用26位50～89岁的2型糖尿病患者与正常人比较，患者的骨体积、皮质厚度、表面成骨细胞等骨结构参数明显下降，认为此类骨质疏松可能与骨量及成骨细胞数量减少、活性降低等所致骨转换异常有关。而骨钙素是由成骨细胞合成并分泌的一种小分子蛋白，属于γ-羧基谷氨酸包含蛋白类，此类蛋白具有维生素K依赖性，大部分可经过羧化修饰为羧基化骨钙素，小部分为可进入血液的非羧基化骨钙素，其中羧基化骨钙素被认为是骨形成和骨转换的标志物［3］。有研究认为骨钙素与骨代谢关系密切，它能维持正常的生长软骨的骨矿化速度。同时，骨钙素的羧化末端对破骨细胞的前体也有化学诱导作用，可能具有调节骨吸收的作用［4］。有研究发现检测血液中骨钙素水平，不仅可以反应骨形成情况，预测骨质疏松和骨折发生的可能性，还可作为一种检测骨质疏松治疗情况的参考标准［5］。

骨钙素形成受人体内多种激素、维生素、酶等的影响，而有研究表明胰岛素就是一种影响骨钙素的合成的激素。胰岛素受体广泛地存在于成骨细胞膜上，当胰岛素作用于其受体时对成骨细胞有直接刺激作用，对骨钙素的合成亦有明显的影响。马艳芬等［6］通过体外培养人成骨样细胞MG63，并用胰岛胰、胰岛素样生长因子-1经行干预，用17-β雌二醇做阳性对照，观察对MG63细胞骨钙素基因表达的影响。结果显示骨钙素的基因表达都有增长趋势，而胰岛素组的增长率明显高于其他两组。说明胰岛素有增强骨钙素的基因表达，从而促进人成骨样细胞MG63细胞分化的作用。另有调查发现［7］，2型糖尿病患者的骨钙素水平与血糖正常相比明显降低，骨钙素水平值处于上四分位数者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平明显比下四分位数者偏于正常，骨钙素水平与葡萄糖、胰岛素、糖化血红蛋白呈负相关。黄云飞等［8］对比研究2型糖尿病合并甲亢患者和甲状腺功能正常的2型糖尿病患者发现，两者都存在N-端中段骨钙素异常情况，且伴有骨量减少，骨质疏松发生率上升。总之，糖尿病患者可能存在因体内胰岛素分泌绝对或相对减少，其与受体的结合也减少，成骨细胞活性下降，骨钙素分泌减少，这时骨吸收大于骨形成，从而引起骨量减少，骨脆性增加，易发骨折疏松、骨折等现象［9］。

2 骨钙素对胰岛素的影响

骨钙素与胰岛之间存在着互调作用，胰岛素对骨钙素的分泌有明显的调控作用，相对而言，骨钙素对胰岛素亦有影响。骨钙素对胰岛素的作用主要表现在促进胰岛素的生成和提高外周细胞、组织、器官对胰岛素的敏感度两方面。

目前普遍认为对胰岛素最具调节作用的是那小部分非羧基化骨钙素，它存在于血液系统中，与在骨中的羧基化骨钙素相比，更具有激素的特性，与胰腺、胰岛素关系更密切［10］。目前关于骨钙素对胰腺、胰岛素作用的研究主流也是偏向于这种非羧基化骨钙素。Lee等［11］通过观察经过一种Esp基因（胚胎干细胞磷酸酶基因，一种可编码催化骨钙素羧基化的酶——成骨细胞蛋白酪氨酸磷酸酶的基因）敲除干预的小鼠发现，因Esp基因缺失，使骨钙素不能完成羧基化修饰，血液中游离的非羧基化骨钙素含量上升。这种基因敲除小鼠出现体内的胰腺β细胞增殖，胰岛素分泌增加、敏感度增强现象。而进一步将骨钙素基因敲除后，这种现象逐渐消失。他们编码了一个新的能使Esp过度表达的酪氨酸磷酸蛋白，Esp过度表达的小鼠出现羧化不全骨钙素含量减少，进而出现肥胖、高血糖、胰岛素抵抗等现象。另外，这个研究团队还发现骨钙速基因敲除的小鼠比正常小鼠更肥胖，它们的骨钙素水平下降，同时伴有血糖水平增高，胰岛素分泌量和敏感度下降，葡萄糖耐受（糖代谢方面和Esp过度表达小鼠表现类似）。他们还用体外实验进一步研究了非羧基化骨钙素的作用，将这种骨钙素作用于胰岛细胞和脂肪细胞，结果显示其可以促进β细胞增殖、提高胰岛素和脂肪细胞上脂联素的表达。目前认为脂联素是有增加胰岛素的敏感性、降低胰岛素抵抗的作用［12］，非羧基化骨钙素除了直接作用于胰腺细胞外，还可通过脂联素途径对胰岛素的敏感度有调节作用。但也有少量研究证明［13］，羧基化骨钙素也能诱导脂联素在脂肪细胞中的表达来提高胰岛素的敏感度的作用，增强胰腺β细胞的功能。这说明无论是羧基化骨钙素还是非羧基化骨钙素对胰腺细胞和胰岛素都有调节作用，而对于胰岛素敏感度的调节都主要通过脂联素途径而发挥作用。事实上，哪种形式的骨钙素对胰岛素的作用更优势，目前还缺乏更多的直接证据，而且羧基化骨钙素在破骨细胞介导的骨吸收过程中也会脱羧生成一部分的非羧基化骨钙素［14］，两者关系本身就密不可分，各自的具体作用偏向还有待于进一步研究论证。

3 临床应用

目前关于骨钙素和胰岛素的关系也有大量的临床研究。高慧祯等［15］针对220例糖尿病患者及60例年龄匹配的健康人作对照研究，测定他们的骨钙素和糖脂代谢指标，并计算相应的体重指数（BMI）、稳定模式C肽抵抗指数（HOMA-CR）、C肽分泌指数（HOMA-β）等。结果经多重线性回归分析发现，C肽分泌指数、稳定模式C肽抵抗指数、糖化血红蛋白是骨钙素的独立影响因子，反之，骨钙素也是胰岛素抵抗及胰岛功能的独立影响因子。糖尿病患者骨钙素分泌减少而易出现骨质疏松，骨钙素也能促进胰岛素分泌、减轻胰岛素抵抗，从而降低血糖，抑制糖尿病发展，两者关系密切。糖尿病患者易发骨质疏松，血清骨钙速的水平与骨密度密切相关，其水平被认为是可作为早期筛查糖尿病骨质疏松的敏感生化指标，结合血清骨钙素水平和骨密度检查可以更好的预测糖尿病患者发生骨质疏松和骨折的风险［16］。田勇等［17］研究老年糖尿病并骨质疏松血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、骨钙素（BGP）的水平变化与胰岛素抵抗及骨密度（BMD）的关系发现，糖尿病并骨质疏松的观察组患者伴有明显的胰岛素抵抗和血脂异常，而低浓度的 IGF-1、BGP水平伴有较重的胰岛素抵抗，而高胰岛素血症与骨密度呈明显的负相关。低血清IGF-I水平、低血清BGP水平及胰岛素抵抗是糖尿病并骨质疏松症发生发展的危险因素，通过监测IGF-I、BGP的水平可对糖尿病并骨质疏松症发生、发展及治疗情况进行判断。也有将中医的辨证分型和血清骨钙素、甲状旁腺素做相关性研究分析，发现2型糖尿病患者的血清骨钙素、甲状旁腺素水平显著高于正常人（P＜0.01）。而2型糖尿病阴虚热盛型、气阴两虚型、阴阳两虚型等不同证型组之间也存在着显著的统计学差异，阴阳两虚型组血清骨钙素显著低于气阴两虚型组及阴虚热盛型组（P＜0.05），气阴两虚型组血清骨钙素显著低于阴虚热盛型组（P＜0.05）。从“肾主骨”的角度考虑，血清骨钙素的水平可能反应了2型糖尿病各中医证型“肾虚”的程度，这可能为2型糖尿病的中医辨证分型提供客观指标［18］。

在治疗上，一方面，使用骨钙素之类的制剂也可以用于治疗糖尿病及其并发症。Ferron等［19］发现每日给喂食高脂饮食的糖尿病小鼠注射骨钙素，能部分恢复其胰岛素的敏感度和葡萄糖耐受性，同时还可治愈高脂饮食诱导出的脂肪肝，防治糖尿病的病程进展。另外，对左链尿菌素诱导的糖尿病大鼠腹腔注射骨钙素，能抑制糖尿病视网膜病变造成的血管渗漏，保护血-视网膜屏障，防治糖尿病对这个屏障的破坏作用［20］。另一方面，通过控制血糖也可以改变血清骨钙素的水平。黄丽芳等［21］用胰岛素泵强化治疗44位2型糖尿病患者12～15 d，同时联合调脂、降压等综合治疗。经过治疗后，患者空腹血糖水平下降，而血清骨钙素水平却比治疗前明显升高。这对患者骨质状态的改善来说，有了一个良性信号。但目前治疗应用多集中在小范围的科研研究领域，还有待于对其疗效评价、作用机制做进一步研究，为最终的临床推广打下坚实的基础。

中医疗法具有多途径、多靶点的优势，是目前现代合成化学药物单因素、单靶点所不及的。而在治疗糖尿病这种并发症多的全身代谢性疾病时，更应从“多”的角度出发，因此，中医预防治疗糖尿病伴骨质疏松有一定的优势。但中医古籍中并无糖尿病骨质疏松症一说，而其临床表现，与中医的“骨痹”、“骨枯”、“骨繇”等病证类似。就有从肾主骨、少阳主骨等角度出发，用电针、方药等治疗骨质疏松，且疗效显著［22-24］。杨延林［25］在控制血糖及补充骨营养等常规治疗的基础上予补肾活血汤治疗糖尿病骨质疏松症，并从骨密度和腰背部疼痛症状积分角度对有效性进行判断。与常规治疗组相比，前者治疗的总有效率明显高于后者，且前后骨钙素水平有显著的差异（P＜0.05）。补肾活血汤正是从“肾主骨”的角度出发，提高骨钙素水平，增加骨密度，改善骨质疏松的临床症状，且具有很好的疗效。

4 小结

胰岛素和骨钙素的关系研究发现，为糖尿病及其常见并发症——骨质疏松的治疗提供了一个新的方向。只是目前这类研究还处于实验阶段，疗效评估还需进一步规范，作用机制也是众说纷纭，有待于进一步的规划化深入研究。目前临床应用推广也还比较少，可在前期研究的基础上做进一步的推广。

中医疗法治疗糖尿病及糖尿病伴骨质疏松症的疗效评价多片面的集中在血糖等糖代谢指标或骨密度等骨代谢指标上。少有同时从糖尿病和骨质疏松症两者的角度同时出发，研究糖代谢指标和骨代谢指标的变化，并讨论两者之间的关系，亟待于进一步研究探讨。治疗思路也多从“肾主骨”的角度出发，少有从“少阳主骨”的角度思考，而已有实验研究及临床应用证明以“少阳主骨”理论为指导的治疗方案对于骨质疏松症的治疗确有很好的疗效［26-27］。但以“少阳主骨”为理论指导的治疗措施在糖尿病及糖尿病伴骨质疏松症中的作用研究，这一领域还比较空白，还有待于进一步的研究、补充。

［1］中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2010年版）［J］.中国糖尿病杂志，2012，20（1）：81-117.

［2］ Leite Duarte M E， da Silva R D. Histomorphometric analysis of the bone tissue in patients with non-insulin-dependent diabetes（DMNID）［J］. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo， 1996，51（1）：7-11.

［3］ Hauschka P V， Lian J B， Cole D E， et al. Osteocalcin and matrix Glaprotein： vitamin K-dependent proteins in bone［J］. Physiol Rev，1989，69（3）：990-1047.

［4］刘红，廖二元，伍贤平. 骨钙素与代谢性骨病［J］. 国外医学：内分泌学分册，2004，15（4）：239-240，249.

［5］杨永红，林明春，夏凤琼，等. 骨标志物OC、CTX-1、BAP、tP1NP的检测在骨质疏松症中的临床应用［J］. 中外医学研究，2015，13（27）：162-164.

［6］马艳芬，李万根，陈澍. 胰岛素和胰岛素样生长因子对人成骨样细胞MG63骨钙素基因表达的影响［J］. 中国骨质疏松杂志，2007，11（6）：398-401.

［7］ Im J A， Yu B P， Jeon J Y，et al. Relationship between osteocalcin and glucose metabolism in postmenopausal women［J］. Clin Chim Acta，2008，396（1-2）：66-69.

［8］ 黄云飞，李青，李洁. 2型糖尿病合并甲状腺功能亢进症患者骨代谢指标、骨密度的临床观察［J］. 中国医学创新，2015，12（20）：62-65.

［9］朱婷，夏欣，江海丽，等. 骨质疏松与胰腺和脑的关系及中医研究进展［J］. 辽宁中医药大学学报，2014，30（5）：59-63.

［10］张磊，刘磊，董雪，等. 骨钙素——作用于能量代谢的新型调节激素［J］. 生物技术世界，2014，8（7）：104.

［11］ Lee N K， Sowa H， Hinoi E， et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton［J］. Cell， 2007 ，130（3）：456-469.

［12］ Yamauchi T， Kamon J， Waki H， et al. The fat-derived hormone adiponectin reversesinsulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity［J］. Nat Med，2001，7（8）：941-946.

［13］ Hwang Y C， Jeong I K， Ahn K J， et al. The uncarboxylated form of osteocalcin is associated with improved glucose tolerance and enhanced beta-cell function in middle-aged male subjects［J］. Diabetes Metab Res Rev， 2009 ，25（8）：768-772.

［14］ Price P A， Williamson M K， Lothringer J W. Origin of the vitamin K-dependent bone protein found in plasma and its clearance by kidney and bone［J］. J Biol Chem， 1981 ，256（24）：12 760-12 766.

［15］高慧祯，张会娟. 骨代谢指标与2型糖尿病胰岛功能及胰岛抵抗的相关性研究［A］. 中华医学会、中华医学会内分泌学分会.中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议论文汇编［C］.中华医学会、中华医学会内分泌学分会， 2013：2.

［16］王筱婧，陈瑛，郁静嘉，等.血清骨钙素水平与绝经后女性2型糖尿病患者骨密度的关系［J］. 诊断学理论与实践，2014，13（1）：68-71.

［17］田勇，李华，孙倩，等. 老年糖尿病并骨质疏松血IGF-1、骨钙素与胰岛素抵抗的相关性研究［J］. 中国医学创新，2014，11（9）：15-17.

［18］唐亚平，戴芳，李志刚. 2型糖尿病中医辨证分型与血清骨钙素、甲状旁腺素水平的相关性研究［J］. 山西中医，2003，19（6）：47-49.

［19］ Ferron M， McKee M D， Levine R L， et al. Intermittent injections of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice［J］. Bone，2012 ，50（2）：568-575.

［20］张全鹏，周利红，刘政海，等. 骨钙素减轻糖尿病大鼠血-视网膜屏障的损伤［J］. 现代生物医学进展，2011，11（13）：2416-2418.

［21］黄丽芳，荣海钦，季虹，等. 2型糖尿病患者强化治疗前后血清骨钙素的变化［J］. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2009，2（4）：237-242.

［22］沈远东，陆灏，徐隽斐，等. 糖尿病合并骨质疏松中医诊疗标准［J］. 世界中西医结合杂志，2011，6（3）：265-269.

［23］陶乐维，陆灏. 基于骨骼-胰岛轴探讨肾主骨与从肾论治糖尿病的内在联系［J］. 四川中医，2013，32（1）：27-29.

［24］王鸿度，扶世杰.电针足少阳经穴对去卵巢大鼠骨质疏松的作用［J］. 中医杂志，2011，26（4）：322-325.

［25］杨延林. 补肾活血汤治疗糖尿病骨质疏松症疗效观察［J］. 中医临床研究，2014，5（6）：49-50.

［26］岳荣超. 电针足少阳经穴干预去卵巢骨质疏松大鼠骨密度、瘦素、雌二醇与体重相关性研究［D］.泸州：泸州医学院，2012.

［27］王科闯，陈辉，石含秀. 王鸿度教授运用“少阳主骨”论治骨质疏松症［J］. 中医临床研究，2015，6（6）：3-4.

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.36.046

2015-08-24） （本文编辑：蔡元元）

国家自然基金面上项目（81241108）；四川省科技厅-泸州市人民政府-泸州医学院联合项目（2014-10-84）

①四川医科大学 四川 泸州 646000

刘婷