大黄在糖尿病治疗中作用机制研究进展

王收宝，尹虹

兰州市第一人民医院内分泌科，甘肃 兰州 730050

大黄在糖尿病治疗中作用机制研究进展

王收宝，尹虹

兰州市第一人民医院内分泌科，甘肃 兰州 730050

大黄为常用中药,含大黄素、大黄酸、大黄酚、番泻甙、二苯乙烯甙类、色酮类、萘酚甙类、苯丁酮类、多糖、挥发性成分、鞣质等多种有机成分和钙、铁、镁等微量元素,成分复杂，作用多样，临床应用广泛。随着现代医学科技地发展，对大黄的有效成分及其分子结构和药理作用认识不断深入。现代医学认为,大黄可用于通便、抗炎、抗肿瘤、免疫调节、消化性溃疡止血、利胆排石、胰腺炎、抗动脉粥样硬化、调脂降糖等。大黄可作用于糖尿病发生、发展的多个环节，对糖尿病的治疗有着广阔的前景。该文就大黄在治疗糖尿病及其慢性并发症中的作用机制进行综述。

大黄；糖尿病作用机制；进展

大黄为临床常用中药，药用历史悠久，功效独特。中医理论认为，大黄性味苦寒，具有泻下攻积、泻火解毒、活血祛瘀、清泄湿热、逐瘀通经的功能。《神农本草经》记载：大黄“下瘀血，凉血止血，行瘀通经，破徵瘕积聚，食积痞满、泻热通便，推陈致新，通利谷食，安和五脏”。根据现代医学，大黄为蓼科的多年生草本植物，叶柄肥厚，其干燥根茎部位做为药用。药物化学分析表明，大黄含蒽醌类、二苯乙烯甙类、色酮类、萘酚甙类、苯丁酮类、多糖、挥发性成分、鞣质等多种有机成分和钙、铁、镁等微量元素[1]，蒽醌类化合物包括大黄素（emodin）、大黄酸（rhein）、大黄酚（chrysophanol）、番泻甙（sennoside）等。大黄成分复杂，因而是一味具有多靶点、多功能的药物。广泛用于通便、抗炎、抗肿瘤、免疫调节、消化性溃疡止血、利胆排石、胰腺炎、抗动脉粥样硬化、调脂降糖等。该文就大黄在糖尿病中的应用及机制进行综述，现报道如下。

1 抗炎作用

研究显示,肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2DM）、动脉粥样硬化等代谢异常的发生发展过程实质上与全身性慢性低度炎症状态有着重要的联系[2]。大黄抗炎不仅限于传统理论中的抗菌消炎作用，而涉及到了炎性反应的多个环节，这就为大黄在糖尿病中的应用提供了药理学依据。实验研究显示，对于内毒素激发的巨噬细胞内钙离子升高，大黄酸具有显著的抑制作用，同时大黄酸有提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平的功能，从而对巨噬细胞脂类性介质活化过程有明显抑制作用[3]。N F-κB是一种具有多种多向转录调节作用的参与免疫调控的蛋白质因子，同时参与多种生理病理过程的基因转录，能够介导炎症。有研究报道，实验中db/db小鼠胰腺内表达N F-κB的细胞明显增多，大黄酸治疗对db/db小鼠的葡萄糖耐量有明显改善作用，能够恢复早期胰岛素分泌功能，且胰腺内N F-κB染色明显稀疏且微弱，说明大黄酸通过抑制N F-κB表达，抑制胰岛细胞的炎症损伤[4]。

2 降糖作用

胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2DM）一个主要特征。研究显示，大黄素具有与噻唑烷二酮类药物相类似作用，能够促进(GLUT4)及葡萄糖转运蛋白-1(GLUT1)的表达，对过氧化物酶体增殖物激活物受体-γ(PPAR-γ)的表达有促进作用，能提高胰岛素敏感程度，有效降低血糖[5]。对四氧嘧啶所致的血糖水平升高大黄多糖有明显的抑制作用，表明大黄多糖可能有减弱胰岛β细胞地损伤，改善β细胞功能的作用[6]。胰岛素主要信号通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt通路传导，PI3K/Akt通路中的负性调节因子是PTEN。PTEN质粒转染3T3-L1脂肪细胞经后，使IL-6和PTEN基因表达增加，大黄素对经质粒转染的脂肪细胞作用，能够降低IL-6的含量，使PTEN基因和蛋白的表达降低，说明大黄素可通过抑制PTEN，使脂肪组织中炎症因子减少释放，对胰岛素的抵抗起到改善作用[7]。宋冰等[8]研究证实，大黄素能使KKAy糖尿病小鼠GLUT-4mRNA及脂肪组织PPARmRNA表达增加，能有效降低KKAy糖尿病小鼠的血脂和血糖水平。提示大黄素通过增加KKAy糖尿病小鼠GLUT-4mRNA及PPAR-γ表达，促进脂肪组织对葡萄糖的摄取。聂昌平等[9]发现从贵州民族药材土大黄中提取的物质能够有效抑制α-萄糖苷酶。从大黄中分离得到1个活性组分TDH-3和2个单体化合物，活性组分对α-葡萄糖苷酶的活性有强烈的抑制作用（IC50约为1.15 ug/mL），比较阳性对照药阿卡波糖其活性更强(IC50=175.97 ug/mL)。

3 调脂作用

大黄醇提物通过其降低游离脂酸（FFA）水平及甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）水平，使血脂和脂蛋白脂酶活性降低，使FFA抑制葡萄糖利用减轻，有效增加胰岛素敏感性[10]。实验证实大黄酸对糖尿病db/db小鼠血清中TG、TC与LDL等水平明显降低，其作用与辛伐他汀相似[11]。说明大黄对糖尿病并发血管疾病的发生，具有一定的预防作用。

4 抗氧化作用

超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)能够有效反映氧化和抗氧化损伤的指标[12]，通过影响二者造成的结果可反映药物的抗氧化能力。大黄能清除多种活性氧及自由基，抑制脂质过氧化，还能升高血清SOD的活性，清除四氧嘧啶产生的-OH自由基对胰腺组织毒性作用。此外大黄多糖中的葡萄糖醛酸含量较高，具有络合剂性质，带有负电性，有较强的还原性，促进了大黄多糖抗氧化作用[13]。

5 抑制肾小球肥大和系膜基质（ECM）增生

高糖能够促进肾小球系膜细胞（GMC）增殖与纤维连接蛋白（FN）表达。大黄素能够阻断GMC由G期到S期的转换，从而阻断由高糖诱导的GMC增殖，并抑制高糖诱导FN高表达。研究发现，30 umol/L大黄素能明显抑制高糖培养的GMC增殖与FN高表达，其作用与SB3580（p38MAPK特异性抑制剂）相似，提示大黄素的上述作用机制可能与抑制p38MAPK的活化密切相关[14]。TGF-β1是最重要的促纤维化生长因子，可沉积细胞外基质(ECM)，增大肾脏固有细胞、使肾小球逐步硬化，肾脏间质逐渐纤维化[15]。葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1)基因转染系膜细胞（MCGT1)中己糖胺通路(HBP)的过度活动，可能导致TGF-β1和p21蛋白的高表达，使肾小球细胞肥大和细胞外基质表达增加。大黄酸治疗糖尿病肾病可能机制为通过抑制己糖胺通路（HBP），降低p21和TGF-β1蛋白表达，减轻细胞肥大，减少ECM地合成[16]。在体外用TGF-β1刺激肾小管上皮细胞，增加了ECM合成，使细胞肥大增生，同时加以不同浓度大黄酸，肾小管上皮细胞肥大增生情况明显逆转，有效抑制ECM合成，降低细胞外基质中胶原Ⅳ纤维与FNmRNA的表达水平，证实大黄酸TGF-β1下游途径具有阻断作用[17]。动物实验研究显示，模型组、大黄酸组肾皮质PPAR-γ、TGF-β1蛋白及mRNA显著高于正常对照组，大黄酸组PPAR-γ蛋白及mRNA值显著高于模型组，TGF-β1蛋白及mRNA显著低于模型组。同时与模型组比较,大黄酸组大鼠血糖、血脂及24 h尿蛋白水平均显著降低。提示糖尿病肥胖大鼠的肾皮质存在明显PPAR-γ、TGF-β1高表达情况,给予大鼠大黄酸治疗后,模型大鼠血糖、血脂及尿蛋白显著改善。且肾皮质PPAR-γ表达显著增高,TGF-β1表达显著降低，说明其作用与调节PPAR-γ、TGF-β1表达有关[18]。

6 结语

综上所述，糖尿病的机制复杂，治疗需要通过多个环节和靶点。中药大黄具有多种成分与功效，能够达到多环节治疗作用，在糖尿病及并发症的治疗中效果明显。随着医学科学技术的发展以及医学分子生物学的迅速发展，深入开展对传统的中药大黄的药理研究，更好地开发其药用价值，对临床治疗有着深远的意义。

[1]郑虎占,董泽宏,佘靖,等.中药现代研究与应用[M].第一卷.北京：学苑出版社，1996:367-370.

[2]Wang,Q.,X.Zhai,X.Chen,et al.Dysregulation of circulating CD4+CXCR5+T cells in type 2 diabetes mellitus[J]. APMIS,2015,123(2):146-151.

[3]Ding,Y.,L.Zhao,H.Mei,et al.Exploration of Emodin to treat alpha-naphthylisothiocyanate-induced cholestatic hepatitis via anti-inflammatory pathway[J].Eur J Pharmacol, 2008,590(1-3):377-386.

[4]黄淼,马健,杨翠华,等.大黄酸对db/db小鼠胰岛功能及炎症氧化损伤标志物表达的影响[J].中国药物与临床,2013，13 (8):976-979，1109.

[5]Lee,M.S.,C.B.Sohn.Anti-diabetic properties of chrysophanol and its glucoside from rhubarb rhizome[J].Biol Pharm Bull,2008,31(11):2154-2157.

[6]杨耀芳,沈晓英,钱巍,等.大黄濬虫丸对四氧嘧啶型糖尿病小鼠降血糖作用研究[J].中国实验方剂学杂志,2010(2): 104-106.

[7]田雪,赖文芳,向青,等.大黄素对3T3-L1脂肪细胞PTEN的抑制作用[J].福建中医药,2015(1):57-58.

[8]宋冰.大黄素改善KKAy胰岛素抵抗糖尿病小鼠作用机制的研究[D].沈阳：辽宁中医药大学,2012.

[9]聂昌平,蒋文雯,王兴远,等.民族药材土大黄中α-葡萄糖苷酶抑制剂的初步研究[J].时珍国医国药,2013，24(6): 1399-1401.

[10]李莹莹,于世家.大黄醇提物对糖尿病肥胖大鼠ir及ffa等影响的研究[J].实用糖尿病杂志,2008,4(1):40-41.

[11]Gao,Q.,W.S.Qin,Z.H.Jia,et al.Rhein improves renal lesion and ameliorates dyslipidemia in db/db mice with diabetic nephropathy[J].PlantaMed,2010,76(1):27-33.

[12]Injac,R.,M.Boskovic,M.Perse,et al.Acute doxorubicin nephrotoxicity in rats with malignant neoplasm can be successfully treated with fullerenol C60(OH)24 via suppression of oxidative stress[J].Pharmacol Rep,2008,60(5):742-749.

[13]王镁,于世家,刘庆阳.大黄酸对肥胖糖尿病大鼠肾组织氧化应激的影响[J].中华中医药学刊,2011，29(7):1559-1560.

[14]李学娟,陈泽彬,魏红,等.大黄素对高糖培养的GMC增殖、FN表达及p38MAPK的影响[J].中国药理学通报,2014，30(2):233-238.

[15]Castro,N.E.,M.Kato,J.T.Park,et al.Transforming growth factor beta1(TGF-beta1)enhances expression of profibrotic genes through a novel signaling cascade and microRNAs in renal mesangial cells[J].J Biol Chem,2014,289(42): 29001-29013.

[16]Zheng,J.M.,J.M.Zhu,L.S.Li,et al.Rhein reverses the diabetic phenotype of mesangial cells over-expressing the glucose transporter(GLUT1)by inhibiting the hexosamine pathway[J].Br J Pharmacol,2008,153(7):1456-1464.

[17]Chen,T.F.,M.Chen.Interventional effects of emodin on transforming growth factor-beta1/integrin-linked kinase signal way in interleukin-1beta-induced transdifferen tiation of rat tubular epithelial-myofibroblasts[J].Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao,2009,7(1):59.

[18]陈才铭,张苗苗,胡利明.大黄酸对肥胖糖尿病大鼠肾皮质PPARγ和TGF-β_1表达的影响[J].中药材,2015(4):810-812.（收稿日期：2015-06-13）

R59

1

王收宝(1973.5-)，男，甘肃兰州人，硕士，主治医生，研究方向：糖尿病慢性并发症治疗。

尹虹（1965.6-），男，甘肃兰州人，本科，主任医师，研究方向：糖尿病慢性并发症治疗。