Nature: 阿比特龙的代谢产物D4A在前列腺癌中抗癌作用更强

郭 鹏

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

Nature: 阿比特龙的代谢产物D4A在前列腺癌中抗癌作用更强

郭 鹏

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

前列腺癌；阿比特龙；代谢产物D4A

来自美国克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)的研究人员发现，一种获得美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于治疗转移性前列腺癌的药物——阿比特龙(abiraterone, Abi)的代谢产物D4A比它的前体具有更强的抗癌特性。这些研究成果发表在7月16日的《自然》杂志(LI Z, BISHOP AC, ALYAMANI M, et al.Conversion of abiraterone to D4A drives anti-tumor activity in prostate cancer.Nature,2015,523, 347-351)上。

前列腺癌去势抵抗发生时肿瘤获得将前体激素转化为5α-双氢睾酮(DHT)的代谢能力，增强雄激素受体的信号并进展为去势抵抗型前列腺癌。DHT由肾上腺前体激素或由胆固醇重新合成过程中，3βHSD、SRD5A、17βHSD等合成酶发挥重要作用。已有研究发现阿比特龙通过阻断CYP17A1(一种雄激素合成酶)使前列腺癌患者受益，那么它是否能抑制其他雄激素代谢相关酶?

克利夫兰诊所的NIMA SHARIFI博士研究小组发现，在服用阿比特龙的患者及前列腺癌动物模型体内，本身作为甾体的阿比特龙转化为了更具生物活性的D4A(Δ4-阿比特龙)。D4A不仅能抑制CYP17A1，还能抑制3βHSD、SRD5A两种合成酶的作用，并且还能与雄激素受体相互作用并抑制其功能。应用薄层色谱和高效液相色谱等技术发现，D4A对3βHSD的抑制作用比阿比特龙高10倍，而二者对CYP17A1的抑制作用相似；在表达内源SRD5A的LAPC4细胞中发现，D4A几乎能完全抑制SRD5A的酶活性，而阿比特龙与MDV3100即使在高浓度下也对SRD5A没有任何抑制作用。另一方面，阿比特龙与雄激素受体(AR)有一定的亲和力，尤其是受体有配体结合域突变时。而阿比特龙转化为D4A时，产生睾酮与DHT都具备的3-酮基结构，与雄激素受体亲合力很高，D4A对突变型雄激素受体(IC50=5.3 nM)、野生型雄激素受体(IC50=7.9 nM)的亲合力高远于阿比特龙(其IC50分别为418 nM和>500 nM)，并且高于MDV3100(其IC50分别为23 nM和24 nM)。

作者还检测了D4A对雄激素应答基因的作用。与阿比特龙相比，D4A能更好地抑制DHT、DHEA、R1881诱导的PSA、TMPRSS2、FKBP5等基因表达，并且D4A以剂量依赖方式抑制AR靶基因表达。与MDV3100相比，D4A对野生型与突变型雄激素受体激活内源PSA的抑制效果及对细胞生长的抑制作用相近，并且都强于阿比特龙。

为了进一步明确D4A在肿瘤中的作用，研究者还在小鼠移植瘤与患者样本中进行研究。在VCaP与LNCaP前列腺癌小鼠肿瘤移植模型中，与阿比特龙相比，D4A能更有效抑制雄激素合成酶活性，抑制肿瘤生长，并延长动物生存时间。他们还发现12例接受阿比特龙治疗并取得积极疗效的患者血清中均可检测到D4A。D4A的水平因患者而异，表明个体将阿比特龙代谢为D4A的能力存在差异。值得注意的是，药物动力学研究发现在外周血中D4A的水平可高达1 μM，暗示其在体内可能有重要作用。

SHARIFI博士表示：“还需要更多的研究来揭示确切的相关机制，但我们预测直接用D4A治疗可以延长某些转移性前列腺癌患者的生存期。深入研究还可能帮助我们开发出一种潜在的生物标志物图谱来预测哪些患者将对D4A、阿比特龙产生反应。”

点评：D4A不仅能抑制多种雄激素代谢相关酶活性并阻断具有活性雄激素的合成，而且能与雄激素受体相互作用并抑制其功能，由于在多个步骤发挥作用，抗癌效果强。在未来，D4A很有希望成为新的抗癌药物而直接用于去势抵抗型前列腺癌患者。该研究也进一步表明雄激素代谢途径在前列腺癌发生过程中有重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点。

(编辑 何宏灵)

R737

E

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.017

前沿·动态·热点