丹蒌片治疗痰瘀互结型冠心病的Meta分析

李鑫池，白瑞娜，臧明洁，王培利

丹蒌片治疗痰瘀互结型冠心病的Meta分析

李鑫池1，白瑞娜2，臧明洁2，王培利2

摘要：目的评价丹蒌片治疗痰瘀互结型冠心病的疗效及安全性。方法计算机检索Cochrane图书馆、PubMed数据库、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普资讯网及中国临床试验注册中心正在进行的相关研究。两名研究员独立地按照预先设定的纳入标准与排除标准提取资料，应用Cochrane ROB tool进行方法学质量评价，并应用GRADE评分进行证据级别推荐，采用RevMan5.2软件进行统计分析。结果共收集丹蒌片治疗痰瘀互结型冠心病的文献101篇，最终进入Meta分析的研究共8项，纳入病人570例。Meta分析结果显示：在常规治疗的基础上给予丹蒌片治疗冠心病，可明显改善心绞痛疗效及心电图疗效，并降低心绞痛发作频率、减少心绞痛发作持续时间，此外，还可明显改善血脂水平、降低炎症因子水平，并无明显不良反应，安全有效。结论在常规治疗基础上加用丹蒌片治疗痰瘀互结型冠心病，可进一步改善冠心病的临床症状、心电图，减少心绞痛发作频率、时间，并改善血脂水平、降低炎症因子水平。

关键词：冠心病；痰瘀互结证；丹蒌片；Meta分析；随机对照试验

冠心病(coronary heart disease，CHD)属于中医“胸痹”“心痛”等范畴。多项研究表明，血瘀证贯穿冠心病发生发展始终，但研究认为痰瘀共同为冠心病的病因病机[1]，瘀血内停亦可引发水液代谢异常，致水津内停而成痰饮。西医常规治疗结合活血化瘀中药可提高CHD病人疗效。而现代人嗜食肥甘厚味易致痰浊内生，瘀血亦可致痰浊内阻，故在西医常规治疗基础上加用化痰之药或可进一步提高CHD病人疗效。丹蒌片由瓜蒌皮、薤白、葛根、川芎、赤芍等10味药组成，具有活血化瘀、化痰散结之功效，主要用于痰浊血瘀所引起的胸闷、憋气、心悸、气短等症。从已发表的文献看，丹蒌片可能通过抑制基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9蛋白表达，减少心肌梗死面积，防治早期心室重构[2]；亦可调整内皮素(ET)/一氧化氮合酶(NOS)及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平，对血管内皮损伤具有一定的保护作用[3]。临床研究显示丹蒌片治疗冠心病具有一定的疗效，但这些文献样本量少，不能形成高质量的循证医学证据，本研究查阅已发表的丹蒌片治疗痰瘀互结型CHD的文献，评估丹蒌片治疗冠心病痰瘀互结证的疗效和安全性，以期为丹蒌片的临床应用提供高质量的客观证据。

作者单位：1.甘肃省定西市陇西县中医院(甘肃陇西 748100)；2.中国中医科学院西苑医院

1资料与方法

1.1检索策略由两名研究者独立进行文献检索、筛选、资料提取和质量评价，若遇到争议问题，与第三方讨论解决。

1.1.1检索词及检索策略以丹蒌片(danlou tablet)、冠心病(coronary artery disease/coronary heart disease)、随机对照试验(randomized controlled trial)、随机(randomized)、对照(control)、试验(trial)等中英文主题词分别作为主题词、自由词和关键词进行全面检索。

1.1.2数据库检索PubMed医学文献检索服务系统(1950年1月—2014年10月)， The Cochrane Liberary 数据库，中国生物医学文献数据库(CBMdisc，1978年1月—2014年10月)，中国期刊全文数据库(CNKI，1979年1月—2014年10月)，万方数据库(1982年1月—2014年10月)，维普资讯网(1989年1月—2014年10月)。

1.1.3其他检索从中国临床试验注册中心(http：//www.chictr.org/cn)对目前正在进行的相关研究进行检索；利用Google学术等搜索引擎在互联网上查找相关文献；追查已纳入文献的参考文献。

1.2文献纳入标准①丹蒌片治疗冠心病的随机对照试验(RCTs)，无语言、盲法限制。②治疗组研究对象纳入标准：诊断明确的冠心病病人，无年龄、性别、种族限制；中医诊断符合痰瘀互结证。③干预措施：所有研究对象均给予冠心病二级预防用药(主要包括抗血小板聚集药物、硝酸酯类、β-受体阻断剂、钙通道阻滞剂等)，治疗组在西医治疗基础上加用丹蒌片，对照组予安慰剂或空白对照。

1.3文献排除标准治疗组或对照组中加用了除丹蒌片外的其他中成药或汤药治疗；回顾性分析；临床观察性研究；重复发表者；综述、理论探讨、经验总结、个案总结、摘要、实验研究等研究类型文献以及增刊、资料汇编文献。

1.4纳入文献的方法学质量评价

1.4.1资料提取数据提取由两名研究者独立进行，然后对筛选结果进行核对：将检索文献全部录入EndnoteX7软件，进行电子查重；最终将符合标准的文献进行全文阅读，进一步明确其研究类型、干预措施等，排除不符合纳入标准的研究文献，确定进入系统评价的研究。

1.4.2研究方法的质量评价由两名研究者对文献质量进行评价，如遇分歧，通过讨论解决。按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.2提供的偏倚风险评估工具评价纳入RCT的偏倚风险，包括：①随机分配方法是否正确；②是否有分配方案隐藏；③是否使用盲法；④是否有不完整数据偏倚；⑤是否有选择性偏倚；⑥其他偏倚。针对每一项研究结果，对上述6条作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断[4]。

1.5观察指标

1.5.1主要结果指标心血管事件发生率、病死率。

1.5.2次要结果指标心绞痛症状疗效、心电图疗效、临床症状评分、心绞痛严重程度(心绞痛发作频率、心绞痛发作持续时间、硝酸甘油使用剂量、硝酸酯类减停率)、心率、血压、血脂、血液流变学、心功能评价、血管内皮功能、凝血功能、生活质量、不良反应。

1.6文献的统计分析采用Revman5.2软件进行Meta分析。计数资料(二分类变量)采用风险比(RR)或比值比(OR)及其95%CI为疗效分析统计量。采用卡方检验进行异质性分析。当P>0.1，I2<50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；当P<0.1，I2>50%时，根据可能出现异质性的因素进行亚组分析及敏感性分析处理，如异质性仍然存在，则应用随机效应模型进行Meta分析。当各研究结果间存在明显的临床和统计学差异，则采用描述性分析。

2结果

2.1文献检索通过数据库检索和其他资源补充共获取文献101篇。把所有检索的文献导入EndNote X7软件，筛出重复文献，共计65篇，阅读检索文献标题及摘要进行初步筛查，选出16篇。对全文进行仔细阅读后排除不符合纳入标准的8项研究，最终8项研究进入系统评价。

2.2纳入研究的方法学质量评价分析所纳入的8项研究中[5-12]，均提到随机字样，但仅有3项研究交代随机方法[8-9，11]，1项研究为按时间顺序的半随机对照试验[6]；所有研究均未明确交代是否使用隐匿分组方法；仅1项研究明确指出为双盲安慰剂对照试验[9]；所有研究均进行基线资料比较。

2.3观察指标

2.3.1心血管事件发生率、病死率仅有一项研究[8]进行了心血管事件发生率的比较，其中丹蒌片联合西药治疗组因急性冠脉综合征住院2例；单纯西药治疗组因急性冠脉综合征住院6例(P<0.05)。

2.3.2心绞痛症状疗效在符合纳入的文献中发现7项研究报道了丹蒌片联合西药治疗对心绞痛症状的改善[5-11]，对其进行数据提取及Meta分析。以心绞痛症状疗效标准评定总有效率，显示各研究间存在异质性(χ2=15.68，P=0.02，I2=62%)，故采用随机效应模型。结果如下：治疗组共有286例，对照组共有284例；治疗组心电图症状疗效有效260例，对照组195例；RR=1.32，95%CI(1.15，1.53)，合并效应量的检验(test for overall effect)，Z=3.83，P=0.000 1，合并分析比较后发现丹蒌片可有效改善心绞痛症状；丹蒌片治疗心绞痛症状有效率为对照组的1.33倍。详见图1。

图1　丹蒌片治疗心绞痛症状疗效评价

2.3.3心电图疗效3项研究对丹蒌片治疗心电图疗效进行统计分析比较[5，6，8]，各研究间统计学无异质性(χ2=1.46，P=0.48，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果提示治疗组和对照组各89例，治疗组心电图有效72例，对照组有效60例[RR=1.20，95%CI(1.01，1.43)，Z=2.04，P<0.05]，在心电图改善总有效率方面治疗组优于对照组。详见图2。

图2　丹蒌片治疗心电图疗效分析

2.3.4心绞痛严重程度共有5项研究描述心绞痛严重程度[6，8-11]，但其中2项研究中心绞痛发作频率及心绞痛发作持续时间未标明单位[8，11]，故最终进入Meta分析的共3项研究[6，9，10]，纳入病例274例，丹蒌片组及对照组各137例。通过分析心绞痛发作频率及发作持续时间的数值变化评价疗效。

2.3.4.1心绞痛发作频率分析显示各研究间心绞痛发作频率存在统计学异质性(I2=76%，P=0.02)，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示合并加权均数差(WMD)为-8.27，95%CI(-9.45，-7.10)，两组间差异均有统计学意义(P<0.000 01)，丹蒌片可降低心绞痛发作频率。详见图3。

图3　心绞痛发作频率比较

2.3.4.2心绞痛发作持续时间分析显示各研究间心绞痛发作频率无统计学异质性(I2=40%，P=0.19)，故采用固定效应模型进行合并分析。结果显示合并WMD为-2.47，95% CI(-3.17，-1.77)，两组间差异均有统计学意义(P<0.000 01)，提示丹蒌片治疗可缩短心绞痛发作持续时间。详见图4。

图4　心绞痛发作持续时间比较

2.3.5其他丹蒌片联合西药治疗可明显降低总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)，并升高高密度脂蛋白(HDL)[5，12]；此外，研究提示丹蒌片可降低炎症因子水平[9]，如白细胞介素-6(IL-6)、MMP-9、髓过氧化物酶(MPO)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、可溶性CD40配体(sCD40L)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)。

2.4安全性评价有两项研究报道了服用丹蒌片的不良反应，为胃肠道不适[8，12]，但均显示与用药无关，继续服药仍可耐受并且不良反应逐渐减轻。余研究未显示丹蒌片出现不良反应。

2.5GRADE评分纳入文献采用GRADE评分对研究质量及临床应用推荐级别进行独立评价，评价结果存在争议时由第3名研究者进行判断或双方讨论解决。详见表1。

表1GRADE评分

3讨论

3.1纳入文献的质量分析本系统评价所纳入的临床研究多数存在随机、分组隐匿、盲法、随访等方法学问题。这些均可导致偏倚的发生，影响试验的精确性与可靠性。纳入的8项研究中，仅有3项研究描述具体随机方法；1项研究采用盲法，均未提及随机方案的隐藏及临床试验报告样本量计算或报告使用分析。这些问题的出现会降低研究的论证强度，故应慎重对待。

3.2疗效评价分析纳入的研究中仅1项对心血管事件的发生进行了长期随访，显示丹蒌片可降低心血管事件的发生率，但由于研究样本量较小，故临床意义仍需要进一步扩大样本量进行临床研究。纳入研究中多数采用心绞痛、心电图等次要结局指标进行疗效评价，显示在常规治疗基础上加用丹蒌片较西药常规治疗可进一步改善冠心病的临床症状、心电图、血脂及炎症因子。

3.3不良反应所纳入的研究中，仅2项研究报告不良反应，少数病人出现胃肠道不良反应，病人可耐受并在长期服药过程中症状消失。提示丹蒌片的不良反应轻微，安全性高。

所纳入研究均没有提交研究计划和进行临床注册，因此可能存在发表偏倚和文献报告信息不全，进而影响研究结论的真实性；虽然有1项研究报道了心血管事件发生情况，但多数研究均随访时间较短，因此未能观察药物治疗的远期疗效。目前Meta分析结果显示丹蒌片可有效缓解心绞痛和改善心电图疗效，且不良反应轻微。但所纳入Meta分析的研究仍存在诸多高风险偏倚因素，且多项研究为低水平重复的临床研究，故在今后的研究过程中仍需要进行严格的高质量临床试验，尤其是多中心大样本随机双盲对照试验，以提高研究结论的可靠性，为丹蒌片治疗痰瘀互结型冠心病的疗效提供强有力的证据支持。

参考文献：著录细则

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例1：1李时珍(原题：李时珍)

2Einstein A(原题:Albert Einstein)

3韦杰(原题：伏尔特·韦杰)

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例：1马克思，恩格斯

2Yelland RL,Jones SC,Eaxton KS,et al.

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《中西医结合心脑血管病》编辑部

(本文编辑郭怀印)

Danlou Tablet in the Treatment of Coronary Heart Disease with Phlegm and Stasis Mutual Obstruction Syndrome：A Meta Analysis

Li Xinchi，Bai Ruina，Zang Mingjie，Wang Peili

Longxi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Longxi 748100，Gansu，China

Corresponding Author：Wang Peili(Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China)

Abstract：ObjectiveTo assess the clinical efficacy and safety of Danlou tablet in the treatment of coronary heart disease(CHD) with phlegm and stasis mutual obstruction syndrome．MethodsRelevant studies of Danlou tablet for treatment of CHD were collected from databases including Pubmed，Cochrane library，CNKI，VIP，Wanfang Database and CBMdisk.In addition，we also searched databases of ongoing trials：Clinical Trials.gov.Two reviewers screened literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted data and assessed the quality of the included studies independently.We used Cochrane ROB tool to assess the quality of methods，we also recommend the level of evidence use GRADE score.ResultsWe included 8 papers about Danlou tablet for CHD with phlegm and stasis mutual obstruction syndrome (8 papers and 507 participants).The results of Meta analysis showed that the treatment group treated by Danlou tablet and western medicine could improve the efficacy of angina and electrocardiographic (ECG)，reduced the angina attack frequency and its duration.It could also improve the level of blood lipid and inflammatory factor.The results showed that Danlou tablet were safe and had no obvious side effects.ConclusionDanlou tablet can improve the clinical symptoms and ECG in CHD with phlegm and stasis mutual obstruction syndrome，it can also reduce the the angina attack frequency and its duration，improve the blood lipid and reduce the inflammatory factor.But the evidence is inadequate because of the potential biases existed in those trials influencing the reliability of this conclusion.The evidence is inadequate and it needs more rigorous trials with high quality to give high level evidence to support the effectiveness of Danlou tablet for CHD．

Key words：coronary heart disease；phlegm and stasis mutual obstruction syndrome；Danlou tablet；meta analysis；randomized controlled trial

(收稿日期：2015-03-09)

通讯作者：王培利，E-mail：wpl0721@sohu.com

中图分类号：R541.4R289.5

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2015．18．001

文章编号：1672-1349(2015)18-2033-05

·临床医学论著·