抗HIV感染治疗模型及临床数据模拟

2015-02-24 05:12孙起麟闵乐泉
计算机工程与应用 2015年5期
关键词:载量平衡点计数

孙起麟 ,闵乐泉 ,2

1.北京科技大学 自动化学院,北京 100083

2.北京科技大学 数理学院,北京 100083

1 引言

据世界卫生组织2014年7月发布的艾滋病(AIDS)疫情报道:艾滋病仍然是一个严重的全球公共健康问题,截至目前全世界共有超过3 900万人感染过艾滋病病毒(HIV);在2013年中,全球共有150万人死于艾滋病;有效的抗逆转录病毒药物治疗能够控制病情,使得HIV感染者可以享有健康的生活[1]。

数学模型已经成为病毒感染动力学研究中重要的研究工具,用以做出假设,提出新的实验,或者对复杂过程进行简单解释[2]。例如,数学模型能够对病毒载量在体内变化的动力学进行合理解释分析,并且在深入了解疾病和药物治疗中起到重要作用[3]。

Nowak等提出的病毒感染动力学模型已经被广泛用于研究HIV感染动力学[4-6]:

其中x,y和v分别表示未感染CD4+T细胞计数,已感染CD4+T细胞计数和HIV病毒载量。λ为未感染CD4+T细胞固有生成率;dx为未感染CD4+T细胞凋亡率;βxv为未感染CD4+T细胞被病毒感染的速率;ay为已感染CD4+T细胞凋亡率;ky为已感染CD4+T细胞产生病毒的复制率。uv为病毒的死亡率。这里λ,d,β,a,k,u均为正常数。

模型式(1)有两个平衡点:病毒清除平衡点和持续带毒平衡点。模型式(1)的基本再生数为:R0=λβk/dau,表示一个已感染CD4+T细胞在生命周期内复制释放出新病毒感染的靶细胞总数。当R0≤1,则模型式(1)的病毒清除平衡点全局渐近稳定;当R0>1,则模型式(1)的持续带毒平衡点全局渐近稳定[7]。

在模型式(1)的基本再生数R0中,λ/d代表人体内未感染CD4+T细胞的总数,这就意味着体内CD4+T细胞总数越大的人越难以治愈。显然模型式(1)导出的基本再生数R0不合理,因此需要对模型式(1)进行修正。为此,文献[8]提出了运用饱和发生率βxv/(x+v)替换病毒感染模型的双线性发生率βxv,修正模型的基本再生数R0与靶器官细胞总数无关。

在模型式(1)中未感染CD4+T细胞的凋亡率dx表示CD4+T细胞凋亡仅与人体固有的细胞生命周期相关。然而,HIV能够通过不同的机制分别诱导CD4+和CD8+T细胞凋亡[9]。而且,一定比例的CD4+T细胞被诱导凋亡说明HIV诱导凋亡可能是导致CD4+T细胞数量减少的一个重要机制;此外,HIV诱导CD4+T细胞凋亡的机制直接与病毒载量和CD4+T细胞计数相关[10]。基于上述讨论,本文假设模型式(1)中的CD4+T细胞凋亡率dx被替换为dx(1+k1v),该修正凋亡率包含CD4+T细胞固有凋亡和有HIV诱导CD4+T细胞凋亡机制。

2 抗HIV感染治疗模型

基于模型式(1),本文运用文献[8]提出的饱和发生率βxv/(x+v)和含有细胞凋亡诱导机制的凋亡率dx(1+k1v)得到一个改进的HIV感染模型:

其中变量x,y,v和参数λ,d,β,a,k,u的含义与模型式(1)相同。k1为HIV诱导细胞凋亡的诱导率。

目前,抗病毒药物在对HIV病毒的抑制方面起到不可忽视的作用,已研发出治疗HIV的药物有逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂;逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂分别作用在β和k[11]。因此,模型式(2)所对应的抗HIV感染治疗模型为:

其中变量x,y,v和参数λ,d,β,a,k,u,k1的含义与模型式(2)相同。m,n(0<m,n<100%)表示治疗效果参数。

模型式(3)有两个平衡点:

是病毒清除平衡点,表示患者体内HIV被清除。其中x0=λ/d。

是持续带毒平衡点,表示患者体内HIV持续感染。其中:

其中:

是模型式(3)的基本再生数,且与人体内CD4+T细胞总数无关。

3 平衡点稳定性分析

假设模型存在平衡点Q,若存在包含Q的邻域S(δ),当初始值Q0∈S(δ)时,随着时间趋于无穷,模型的解无限趋近于平衡点Q,则平衡点Q为小范围渐近稳定(局部渐近稳定);当初始值Q0∈Rn时,随着时间趋于无穷,模型的解始终无限趋近于平衡点Q,则平衡点Q为大范围渐近稳定(全局渐近稳定)[12]。

常用于判别平衡点局部渐近稳定的方法有特征值正负判别和Routh-Hurwitz判别定理[13-14]。常用于判别平衡点全局渐近稳定的方法有Lyapunov稳定性定理和LaSalle不变集原理[15-17]。

本章首先讨论模型式(3)解的有界性,然后分别论证平衡点Q1和平衡点Q2的稳定性。

3.1 解的有界性

容易证明在初始值为x(0)>0,y(0)>0,v(0)>0的条件下,模型式(3)的解在t>0时全为正。因此,模型式(3)的解存在于非负集合:

根据模型式(3)前两个等式,可以得到:

则可以得到:

因此x(t),y(t)是有界的。根据模型式(3)第三个等式:

则可以得到:

因此v(t)也是有界的。综上得到D的一个有界子集:

3.2 病毒清除平衡点Q1的稳定性

首先运用特征值正负判别讨论模型式(3)病毒清除平衡点Q1的局部渐近稳定性,然后运用Lyapunov函数和LaSalle不变集原理讨论平衡点Q1的全局渐近稳定性。

定理1若R0<1,则模型式(3)的病毒清除平衡点Q1局部渐近稳定。

证明模型式(3)在平衡点Q1处的Jacobi矩阵为:

其特征方程为:

化简上式为:

求解上式得到:

求解式(8)得到:

因此,若R0<1则有λ2<0和λ3<0,所以模型式(3)的病毒清除平衡点Q1是局部渐近稳定的。

定理2若R0<1,则模型式(3)的病毒清除平衡点Q1在Ω内全局渐近稳定。

证明构造Lyapunov函数:

构造Lyapunov函数:

其中,λ=dx0,Q1=(x0,0,0),则

因为λ=dx0,则有:

因为算术平均数大于或等于几何平均数,则有:

可以得到在E1中有≤0 。当且仅当x=x0,y=0时,=0。因此,在E1中存在一个最大不变吸引子集:

综上所述,若R0<1,则模型式(3)的病毒清除平衡点Q1在Ω内是全局渐近稳定的。

3.3 持续带毒平衡点Q2的稳定性

运用Routh-Hurwitz判别定理讨论模型式(3)持续带毒平衡点Q2的局部渐近稳定性。

定理3若R0>1,则模型式(3)的持续带毒平衡点Q2局部渐近稳定。

证明模型式(3)在平衡点Q2处的Jacobi矩阵为:

其特征方程为:

化简上式为:

记作:

则有:

根据式(10),式(11)和式(12),计算a1a2-a3得到:

当R0>1时,模型式(3)存在平衡点Q2,并且可以得到:a1a2-a3>0 和a3>0,即H2>0,H3>0,则 Routh-Hurwitz判别定理得以满足。因此,若R0>1模型式(3)的持续带毒平衡点Q2局部渐近稳定。

4 抗HIV感染治疗数值模拟

基于斯坦福大学HIV耐药性数据库的临床数据和计算机模拟平台Matlab,运用模型式(3)模拟一组患者抗HIV感染治疗动力学。

4.1 抗HIV感染药物组合治疗

Baxter等报道了一项HIV耐药性的随机性研究,该研究中所有患者均接受了抗HIV感染药物组合治疗,且药物的组合由蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂构成[18-19]。所有患者均在第0、4、8、12周进行了血液检测,每次检测都包括血液中CD4+T细胞计数和HIV RNA载量[18-19]。

根据使用药物的不同,从Baxter研究中选出一组患者。该组共15名患者,服用的蛋白酶抑制剂为利托那韦(RTV)和沙奎那韦(SQV),逆转录酶抑制剂为司坦夫定(D4T)。运用模型式(3)对该组患者抗HIV感染治疗进行数值模拟,并对该组患者抗HIV感染治疗疗效做长期预测。

4.2 RTV+SQV+D4T组合治疗模拟

首先确定模型式(3)参数取值或取值范围:

(1)正常CD4+T细胞凋亡的半衰期为50 d[20],可以得到d=-ln(0.5)/50≈0.013 9。

(2)因为健康人体内平均含有830/μl CD4+T细胞[21],则有λ=d×830≈0.013 9×830=11.537 0。

(3)因为具有复制病毒能力的已感染CD4+T细胞存活时间短,其半衰期大约为1.2 d[22],则有a=-ln(0.5)/1.2≈0.577 6。

(4)因为 HIV 在血液中的半衰期为 1~2 d[22],则有u=-ln(0.5)/1.5≈0.462 1。

(5)根据文献[23],得到其他参数的取值范围:β∈[2.5 × 10-4,0.5],k∈[2,1 250],m∈[0,1],n∈[0,1]。

运用患者的临床数据,确定了以下参数取值:β=6×10-2,k=34 ;参数k1,m,n和基本再生数R0不同时间的变化取值见表1。

表1 不同时间的k1,m,n和 R0取值

运用模型式(3)对RTV+SQV+D4T组合治疗进行模拟,数值模拟结果见图1和2。

图1 抗HIV感染治疗模拟CD4+T细胞计数变化

图2 抗HIV感染治疗模拟HIV RNA载量变化

通过图1和2,可以得到治疗前3周的抗HIV感染治疗使得患者的基本再生数R0从7.643 1降至0.672 6,且HIV对CD4+T细胞凋亡诱导作用较小。因此,患者的平均HIV RNA载量快速下降,平均CD4+T细胞计数快速回升,并逼近病毒清除平衡状态。

第3周之后,HIV对CD4+T细胞凋亡诱导作用加剧,导致患者平均CD4+T细胞计数开始下降,但抗HIV感染治疗没有恶化,患者的R0保持不变,平均HIV RNA载量没有反弹。然而,HIV耐药性在第4周后出现,使得药物疗效参数n从0.84降至0.759,该组患者的R0从0.672 6升至1.013 1。因此,患者平均HIV RNA载量缓慢反弹,平均CD4+T细胞计数持续下降,并逼近新的持续带毒平衡状态。

第8周之后,HIV耐药性增强,使得药物疗效参数m从0.45降至0.449,n从0.759降至0.755。该组患者的R0从1.013 1升至1.031 8。由于药物抑制HIV感染作用减弱,更多HIV参与感染CD4+T细胞,所以HIV对CD4+T细胞凋亡诱导作用轻微减弱,但仍强于初始水平。因此,患者平均HIV RNA载量继续缓慢反弹,平均CD4+T细胞计数继续下降,并逼近新的持续带毒平衡状态。

4.3 RTV+SQV+D4T组合治疗长期预测

根据2013年世界卫生组织出版的HIV治疗指南[24],病毒载量作为首选标准,用以监测、诊断和确定抗逆转录病毒治疗失败;治疗失败定义为在至少6个月的药物治疗后,持续出现病毒载量超过1 000 copies/mL。然而,Baxter研究中所有患者的HIV RNA载量仅仅在第0、4、8、12周进行检测[18-19]。因此,有必要做长期预测以确定RTV+SQV+D4T组合治疗是否失败。

假设:在第12周检测之后,该组患者继续保持2年的抗HIV感染治疗,在这两年中,HIV耐药性没有恶化,药物疗效没有变化,所有参数取值保持不变。运用模型式(3)对该组患者抗HIV感染治疗进行长期预测模拟。

RTV+SQV+D4T组合治疗长期预测模拟结果见图3和4。

图3 长期预测CD4+T细胞计数变化

图4 长期预测HIV RNA载量变化

观察到在第12周检测之后,该组患者平均CD4+T细胞计数持续下降最终保持在一个低于基线值的水平;平均HIV RNA载量持续上升,但没有超过基线值。并且,该组患者的平均HIV RNA载量始终大于1 000 copies/mL。长期预测说明该组患者的抗HIV感染治疗是失败的,应该及时换用更为有效的抗HIV感染治疗方法。

5 结论

提出一个改进的含有饱和发生率和HIV诱导CD4+T细胞凋亡机制的抗HIV感染治疗模型,来描述抗HIV感染治疗动力学。模型的基本再生数R0与CD4+T细胞总数无关,而且凋亡率同时包含CD4+T细胞固有凋亡和有HIV诱导CD4+T细胞凋亡机制,说明改进模型更为合理。改进模型具有两个平衡点Q1和Q2:病毒清除平衡点与持续带毒平衡点。证明了平衡点Q1的局部渐近稳定性和全局渐近稳定性,平衡点Q2的局部渐近稳定性。

基于定理2和定理3,可以得出以下结论:

(1)若HIV感染者自身的基本再生数R0小于1,则其即使感染大量HIV,该感染者仍然能自动痊愈;若某种抗HIV感染药物治疗能使患者的R0小于1,则患者最终能被治愈。

(2)若HIV感染者的基本再生数R0大于1,即使感染微量病毒,感染者将始终处于持续带毒状态;若抗HIV感染药物治疗不能使患者的R0小于1,则患者体内HIV将不能被彻底清除。

基于Matlab平台,运用模型式(3)模拟一组患者抗HIV感染治疗,并对该组患者疗效进行了长期预测。数值模拟说明:抗HIV感染药物可能无法抑制HIV对CD4+T细胞凋亡诱导;HIV耐药性出现后,若不及时更换治疗方案,HIV耐药性可能会增强。长期预测说明该组患者的抗HIV感染治疗是失败的,应及时更换抗HIV感染治疗方案。

文献[25]报道一个HIV感染治愈病例:柏林病人接受两次骨髓移植来更换其体内CD4+T细胞,最终柏林病人得到治愈。结合本文的理论分析(定理2),可以通过假设骨髓移植后新的CD4+T细胞能够抵御HIV感染,即感染率β=0从而R0=0来解释上述病例。综上所述,得出结论:世界上存在一类人群,即使他们感染大量的HIV,也终将不治自愈。

进一步工作:CD8+T细胞是人体中一种重要的免疫细胞,该细胞通过杀伤已感染CD4+T细胞来抑制HIV复制。骨髓移植后,柏林病人体内HIV的彻底清除,可能不仅与移植后CD4+T细胞具有抵御HIV感染能力有关,同时也可能与CD8+T细胞大量杀伤已感染细胞有关。因此,将考虑在本文模型式(3)基础上加入免疫响应功能项,对骨髓移植治愈HIV做更深入分析。

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