肥大细胞与肠易激综合征低度炎症关系的研究进展

张 乐，蓝 程，邓昌玉 综述，周旭春△ 审校

(1.重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016；2.海南省人民医院消化内科，海口 570311)



·综 述·

肥大细胞与肠易激综合征低度炎症关系的研究进展

张 乐1，蓝 程2，邓昌玉1综述，周旭春1△审校

(1.重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016；2.海南省人民医院消化内科，海口 570311)

肠易激综合征； 肥大细胞； 低度炎症； 细胞因子； 肠黏膜上皮屏障

肠易激综合征(IBS)是临床上一种常见的慢性功能性肠道疾病，以持续性或间歇性腹痛和(或)腹部不适、排便习惯及性状改变为主要特征，而又缺乏形态学和生化异常。流行病学调查显示，IBS的全球患病率为5%～15%[1]，因IBS发病率高，症状顽固，对患者生活工作影响较大，所以越来越受到人们的重视。尽管目前对IBS的研究越来越多，但目前尚无单一的发病机制能够解释其所具有的所有症状。目前认为可能是多因素综合作用的结果，包括遗传因素、精神心理因素、免疫及肠黏膜屏障异常、内脏高敏感性、胃肠动力异常、脑-肠轴失调、感染后低度炎症等因素。本文针对肥大细胞在IBS低度炎症方面的机制作一综述。

1 肥大细胞在IBS中数量和活化增加

肥大细胞作为一种在肠道广泛存在的炎症-免疫细胞，是肠道主要的抗原感受器，调节肠道免疫状态，在IBS发病机制中起重要的作用。Wang等[2]研究发现，腹泻型IBS患者回肠末端、回盲部以及升结肠黏膜肥大细胞数量均明显增多，细胞脱颗粒及活化增加，而且多数与黏膜及黏膜下神经接触紧密。Guilarte等[3]研究发现，腹泻型IBS患者空肠黏膜肥大细胞数明显高于正常对照组，并指出炎症不仅存在于结肠，小肠肥大细胞数量的增多也介导了炎症的产生。亦有研究发现，IBS患者的肠道和外周血中存在轻度免疫异常，包括肥大细胞增生活化、肠嗜铬细胞数量增多、T细胞浸润增加、细胞因子表达异常等[4]。大量临床研究表明IBS患者肠黏膜肥大细胞数量增多，尤其以回盲部多见[5]，腹泻型及感染后IBS患者更明显[6]。

当机体遇到各种刺激(如感染、应激、缺氧、休克等)时肥大细胞脱颗粒，释放多种生物活性物质(如组胺、5-HT、蛋白酶、类胰蛋白酶、前列腺素和细胞因子等)，参与调节胃肠道上皮屏障，防御宿主微生物，增加内脏敏感性及调节肠道运动，进一步引发IBS症状。

2 肥大细胞与肠道感染、炎症

近些年来，越来越多的研究报道肠道感染和炎症与IBS相关，其可能在IBS的发生和发展中起了至关重要的作用[7-8]。肠道发生急性感染后，肠功能紊乱的发生率增高，并伴随肠黏膜免疫细胞的增多以及炎性介质表达的异常。大约有3%～30%IBS患者在其患病前曾有急性胃肠道感染史，在病原体已清除及肠道黏膜炎症消退后，仍可发生IBS样症状，对此称之为感染后肠易激综合征(PI-IBS)[9]。

感染因素在IBS的发病机制中起着重要作用。Han等[10]发现PI-IBS 患者结肠黏膜肥大细胞的数量及活性均较健康对照组增加。亦有研究发现PI-IBS 患者十二指肠、空肠、回肠末端、结肠和直肠黏膜肥大细胞数量均较正常对照组及非感染后IBS组增加，且其增加程度与IBS症状的严重程度呈正比[5]。Halvorson等[11]研究发现，急性胃肠道感染后发生IBS的概率大大增高，比无感染性胃肠炎发生IBS的人群高出7倍。

尽管IBS患者缺乏形态学改变，且并不被认为是一种炎症性肠道疾病，结肠镜检查肠道黏膜无或仅有轻度水肿，无充血、糜烂、溃疡等形态学改变，但是在显微镜下观察肠黏膜活检组织却可见上皮内和黏膜固有层肠嗜铬细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞增生等非特异炎症改变[4]。亦有免疫组织化学分析表明，PI-IBS患者结直肠组织存在微观炎症[12]。Ohman等[13]在IBS患者结肠组织及外周血中均发现存在低度炎症，但其免疫细胞浸润程度较轻微结肠炎和溃疡性结肠炎患者低下，有学者认为此为存在低度炎症的证据。

感染症状消失后，尽管病原体已被清除，但肠黏膜仍存在轻度炎症，且肠道黏膜促炎性细胞因子在胃肠道感染恢复后仍维持在较高水平，提示肠道感染恢复后仍可能存在持续炎性反应。越来越多的证据表明，低级别黏膜炎症在IBS的发展中扮演一个重要的角色[14]，肠道局部低度炎症目前成为公认的PI-IBS的主要病理生理机制。

肠道感染被认为是发生IBS的一个独立危险因素。感染导致肠道发生炎症，入侵的病原体、内毒素和炎性因子可共同破坏肠黏膜上皮屏障，增加其通透性，导致水钠吸收功能障碍而产生腹泻；与此同时，感染引起抗原的过度暴露、刷状缘的缺失，从而激活肠道免疫系统和肠神经系统，引起肥大细胞、淋巴细胞、内分泌细胞等炎症细胞趋化及免疫细胞激活、增生和功能异常。由于肠道感染和炎症激活了肥大细胞，引起炎症消退后肥大细胞增生、浸润和活化增加，促使其释放各种生物活性物质，同时导致炎性细胞因子表达增加，又形成正反馈导致肥大细胞表达上调，使肠黏膜屏障破坏加重，增加肠道通透性，最终导致肠道分泌增加、运动异常和内脏高敏感性，而产生一系列胃肠道症状，使PI-IBS患者在感染恢复后仍遗留IBS的病理生理状态。

类胰蛋白酶是肥大细胞脱颗粒时释放的一种重要生物活性介质，可通过刺激外周血T细胞，产生微粒子激活肥大细胞，释放白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-8等多种细胞因子，激活炎症细胞，诱导炎性细胞浸润，加重炎症的发生。

以上研究表明感染后IBS 患者肠黏膜肥大细胞增加，活性增强，并脱颗粒释放炎症介质，增加肠黏膜细胞通透性，使得肠道炎症持续存在，导致PI-IBS 症状反复。

3 肥大细胞与细胞因子

越来越多研究表明细胞因子在IBS表达改变，并且参与IBS发病机制。肥大细胞可释放许多细胞因子，其中促炎性细胞因子包括IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、IL-19、TNF-α及干扰素(IFN)-γ等，它们在肠道中发挥促炎症性作用并充当黏膜介质，可使粒细胞、单核细胞和巨噬细胞增殖，进一步释放细胞因子，引起机体的免疫炎性反应。抗炎性细胞因子包括IL-1ra、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、IL-23及转化生长因子-β(TGF-β)，它们主要以抗炎的方式起作用，抑制促炎性细胞因子的释放，减轻炎症的发生。

Gwee等[8]研究观察到PI-IBS的患者在急性感染期及感染3个月后的直肠黏膜中IL-1βmRNA表达较对照组表达增强，而且感染虽已过去很长时间，但这些患者肠黏膜内仍然留有感染的征象。Ortiz-Lucas等[15]研究也发现在IBS患者中促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8有增高趋势，而抗炎细胞因子IL-10有下降趋势。

抑炎因子可以抑制促炎细胞因子释放，下调单核细胞、巨噬细胞分泌促炎细胞因子，减轻促炎因子反应所致的黏膜损伤。IBS患者抑炎因子水平明显降低，在一定程度上不能有效下调炎症应答，使轻微炎症持续存在，且IBS患者还存在促炎因子及抑炎因子调节失衡，PI-IBS患者尤为明显，可能为肠道黏膜持续低度炎症的一个原因。

Th1和Th2平衡在调节机体炎症免疫应答及感染后肠功能紊乱中起了很重要的作用，Th1型细胞因子属于促炎细胞因子，Th2型细胞属于抗炎细胞因子，正常生理情况下Th1、Th2相互作用，以保持平衡的免疫反应。Chen等[16]通过RT-PCR技术检测发现，PI-IBS患者IFN-γmRNA的表达均较对照组明显增高，而IL-4与IL-10较健康对照组有所下降，非感染性IBS患者Th1和Th2类细胞因子较对照组表达无明显性差异。以上研究表明PI-IBS患者结肠黏膜内存在Th1/Th2平衡漂移，Th1类细胞因子表达增高，Th2类细胞因子表达降低，感染可能影响Th1/Th2的平衡。

PI-IBS患者存在免疫调节功能紊乱，Th1反应增强，分泌更多促炎细胞因子，作用于肠道，引起肠道运动、感觉异常，产生一系列IBS症状。感染症状消失后，尽管病原体已被清除，但肠黏膜内Th1类炎性细胞因子的表达仍明显增高，表明PI-IBS患者肠黏膜内还残留感染炎症的征象，IBS可能是肠道急性感染某种形式的延续。

4 肥大细胞与肠黏膜上皮屏障

越来越多证据表明肠道通透性增加和肠屏障功能缺陷在IBS发病中起一定作用。肠黏膜屏障能维持肠道微生态平衡，抵御肠道内细菌、食物抗原和内毒素入侵。炎症、感染、休克、缺血缺氧等情况下，肠黏膜组织结构破坏，导致肠黏膜屏障损伤。Zhou等[17]应用乳果糖/甘露醇的检测方法发现，腹泻型IBS患者肠黏膜通透性较正常人增加。同时Wilcz-Villega等[18]通过超微电镜发现腹泻型IBS及感染后IBS患者肠上皮细胞间紧密连接间隙增宽，示踪剂有不同程度的外渗现象，提示IBS患者存在黏膜屏障异常。

Lee等[19]发现肠道黏膜肥大细胞的数量与肠道通透性呈正相关，肥大细胞在IBS患者的肠道通透性增加方面发挥了重要作用。肠道内肥大细胞数量增多、活化增强，分泌类胰蛋白酶等活性介质，进而激活上皮细胞蛋白酶活化受体-2，引起细胞上皮细胞的紧密连接的骨架组织的重排，通过细胞旁途径破坏结肠黏膜屏障的完整性，增加肠上皮细胞渗透性，导致结肠炎症持续加重。越来越多的证据表明，一些促炎细胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-13可损害屏障功能，使紧密连接蛋白表达改变，通过细胞旁通路增加肠上皮通透性，导致肠上皮屏障功能障碍[20]。

研究表明，Caco-2层连接黏附分子水平接触类胰蛋白酶后明显降低，旁细胞渗透率的增加。在Caco-2与肥大细胞共培养体系中，肥大细胞脱颗粒处理后，连接黏附分子表达水平下降，改变上皮完整性，通过肥大细胞脱颗粒释放类胰蛋白酶，增加肠道通透性和细胞因子的产生。该研究显示，肥大细胞类胰蛋白酶介导了肠上皮通透性的增加，伴有紧密连接蛋白表达的改变。肥大细胞在IBS患者肠道上皮完整性的受损中起关键作用。

通过以上研究发现，肥大细胞数量及表达的异常可能导致IBS症状的发生。当机体处于感染等刺激后肥大细胞被极大增生、活化，脱颗粒释放许多炎症介质及细胞因子，反之，炎症介质又能参与肥大细胞增生活化，其次，促炎因子分泌增加，造成IBS患者促炎和抗炎细胞因子失衡，持续增多的促炎细胞因子又可促进炎性介质的释放，使肠道屏障破坏，增加肠道通透性，增加内脏敏感性及调节肠道运动，进一步引发IBS的各种症状。

越来越多研究证明，脑-肠轴异常、感染、肠黏膜通透性改变、肠道持续低度炎症等参与IBS的发生，这些病理生理改变让更多学者对IBS是否属于"功能性疾病"提出了强烈质疑。综上所述，肥大细胞在IBS发病机制中起重要的作用，但目前研究尚在初始阶段，仍需要进一步探索肥大细胞形态学及脱颗粒释放的活性介质所产生的生物学效应，随着对IBS病理生理及发病机制的深入研究，IBS的诊疗水平必然在未来走上新的台阶。

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国家自然科学基金资助项目(81160057)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.13.069

A

1672-9455(2015)13-1966-03

2015-01-25

2015-03-15)

△通讯作者,E-mail：chqxchzh@163.com。