肥胖相关性肾病的研究进展

黄莉吉 谢绍锋 刘超

肥胖相关性肾病的研究进展

黄莉吉 谢绍锋 刘超

随着肥胖成为流行性疾病，肥胖相关性肾病（ORG）的发生率明显升高。ORG的发生与胰岛素抵抗、高瘦素血症、脂代谢异常、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活和氧化应激等因素密切相关。生活方式改变、减轻体重、使用改善胰岛素抵抗药物、抑制RAAS活性药物以及选择性抗炎药物等有助于延缓ORG进展。

肥胖相关性肾病；肥胖；慢性肾脏疾病

目前，肥胖的流行趋势日益严峻，已经成为各国公共卫生的新挑战。肥胖不仅是心血管疾病、肌肉骨骼疾病、糖尿病及肿瘤的高危因素，还可导致肾脏损害[1]。由肥胖引起的肾脏损害统称为肥胖相关性肾病（ORG）。近年来，ORG的患病率显著增加，对其发病机制的研究更加深入。研究证实，减轻体重、使用改善胰岛素抵抗（IR）药物以及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性药物可以有效延缓ORG的肾损害进展，而一些新的治疗措施，如减重手术、选择性抗炎药物的作用正受到重视。

1 ORG的流行病学

白蛋白尿是慢性肾脏疾病特征性的临床表现，且与肾脏病理损害之间存在关联。肥胖人群中白蛋白尿发生率具有种族差异。英国流行病学数据表明，体重指数≥30 kg/m2的肥胖人群有27.2%合并白蛋白尿[2]。一项葡萄牙研究结果表明，肥胖是慢性肾脏疾病（CKD）发病的独立危险因素，肥胖者中CKD患病率为33.7%，高于多数欧洲国家[3]。中国的一项研究显示，腹型肥胖人群微量白蛋白尿发生率为9%[4]。在肥胖人群中进行肾组织活检确诊ORG的研究较少。中国学者回顾性分析了2002—2006年共10 093例肾组织活检资料，ORG的发生率在5年间由0.62%上升至1.00%[5]。

2 ORG的诊断

目前，ORG尚缺乏统一的诊断标准，主要依据临床表现及病理特征进行确诊。首先，患者符合肥胖的诊断条件；其次，需要具有肾脏损害的临床表现：早期肾小球滤过率（GFR）增加，出现微量白蛋白尿，逐渐出现显性白蛋白尿，乃至大量白蛋白尿、高血压，晚期可出现肾功能不全，但肾功能损害进展缓慢；肾组织学表现为肾小球体积明显增大，可表现为单纯肾小球肥大，也可表现为局灶节段性肾小球硬化伴肾小球肥大；并需排除引起肾小球硬化和（或）肾小球肥大的其他肾小球疾病如糖尿病肾病、高血压肾硬化、特发性局灶节段性肾小球硬化等疾病[6-7]。

3 ORG的发病机制

3.1 IR 肥胖者常伴有高胰岛素血症和IR。长期高胰岛素血症通过多种机制引起肾小球内高压、高灌注及高滤过，最终导致肾小球硬化。胰岛素通过刺激多种细胞因子，如胰岛素样生长因子（IGF）合成，促进肾小球肥大；通过上调转化生长因子-β、Ⅰ型、Ⅳ型胶原及纤维蛋白mRNA表达，促进肾小球硬化；通过刺激内皮细胞纤溶酶原激活物抑制因子-1的产生，导致血液高凝状态，加重血管病变；通过刺激肝脏合成脂蛋白，导致高脂血症，参与肾损伤过程。另外，胰岛素还能增加肾小管对尿酸的重吸收，导致高尿酸血症而加重肾脏损害。长期的IR还能够激活交感神经系统、增加远端小管钠离子的重吸收以及诱发血管平滑肌细胞肥大，导致高血压的发生[8-9]。

3.2 高瘦素血症 瘦素是脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，在调节体内脂肪含量、能量代谢平衡中发挥重要作用。正常肾小球内皮细胞有少量高亲和力型瘦素受体的表达。肥胖者血清瘦素水平明显升高，并与脂肪组织数量相平行。研究证实，瘦素可刺激肾小球内皮细胞增殖，增加肾小球内转化生长因子-β1表达及Ⅳ型胶原mRNA水平，并通过旁分泌机制导致肾小球系膜细胞增生[10-11]。另外，瘦素还能诱导肾小球内皮细胞的氧化应激，增加局部氧自由基，从而刺激肾小球系膜细胞、小管间质细胞和基质成分的增生，导致肾小球硬化和蛋白尿。

3.3 脂代谢异常 肥胖者通常伴有脂代谢异常，以甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇升高，高密度脂蛋白-胆固醇降低为特征。高脂血症通过作用于肾小球系膜细胞表面的LDL受体，增加巨噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的产生。另外，巨噬细胞释放经活化氧分子氧化的LDL，后者被巨噬细胞和系膜细胞吞噬后，转化为泡沫细胞。泡沫细胞可释放多种炎性因子，促进系膜基质的增生，参与肾小球硬化的发生。同时，LDL和氧化的LDL通过影响肾脏局部前列腺素和血栓素的动态平衡，使肾小球血流动力学发生改变，导致GFR及血管通透性增加，促进肾小球硬化的发生。此外，脂质对肾小球足突细胞有直接的毒性作用[12]。

3.4 RAAS活化 RAAS的过度活化是肥胖者的特征之一。肥胖时髓袢重吸收钠增加是RAAS活化的重要原因。此外，高瘦素水平、高胰岛素血症、交感神经系统激活均可以活化RAAS，导致血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）产生增加[13-14]。AngⅡ通过与肾小球内AngⅡ1型受体结合，调节水钠平衡及血压。肥胖者AngⅡ长期过表达，除增加肾灌注外，还能诱导炎性反应，加重肾脏病理改变，导致蛋白尿进展。

3.5 氧化应激 正常情况下，机体氧化和抗氧化防御体系处于动态平衡。肥胖时，NADPH氧化酶氧化途径被激活，导致大量活性氧簇产生，体内氧化应激水平明显升高。研究认为，氧化应激在包括ORG在内的各种并发症中起重要作用。给予Zucker肥胖鼠高脂饮食饲养后，肾组织活性氧簇、NADPH氧化酶、肿瘤坏死因子-α、核因子-κB和尿白蛋白排泄率均显著增加，而氧自由基清除剂四甲基哌啶和核因子-κB阻滞剂二硫代氨基甲酸吡咯烷能够降低上述产物的增加[15]。脂联素基因敲除小鼠尿液过氧化氢水平显著升高，给予脂联素或甲酰胺治疗可显著改善这种变化[16]。氧化应激介导ORG的发生是多因素的，包括炎性因子、脂质氧化等，具体机制仍需进一步研究。

4 ORG的治疗

ORG的治疗应采取综合性措施，包括生活方式改变（限制盐摄入、低热卡饮食、规律有氧运动、戒烟）、减轻体重、纠正IR、抑制RAAS活性和纠正代谢紊乱等。

4.1 减轻体重 减轻体重是治疗ORG最有效的措施。单纯通过生活方式干预减轻体重能够使ORG患者尿白蛋白排泄率降低35%～51.33%，同时伴甘油三酯、尿酸以及血压水平显著下降[17]。Giordani等[18]报道，短期限食治疗能够显著改善重度肥胖合并糖尿病患者GFR水平。近年来，减重手术已被认为是治疗肥胖最有效、最持久的方法。研究发现，重度肥胖者经减重手术治疗后，体重指数、GFR、肾血流量以及蛋白尿均显著下降[19]。Hou等[20]研究发现，严重肥胖者存在肾功能异常，减重手术12个月后其GFR明显改善。

4.2 改善IR 二甲双胍可通过AMP活化蛋白激酶的介导，诱导脂肪酸的氧化，从而减少脂肪的合成，增加周围组织葡萄糖的吸收，使肌肉组织无氧酵解和葡萄糖利用率增加。二甲双胍同时抑制肝糖异生和输出，改善胰岛素敏感性和糖代谢，还有降低血脂及抑制食欲、减轻体重的作用[21]。杨小娟等[22]发现，二甲双胍通过降低代谢综合征伴肾脏损害患者体重，改善IR，显著降低尿白蛋白水平。

4.3 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） ACEI或ARB通过抑制RAAS激活，降低肾小球高灌注，减少蛋白尿，还可改善IR而不影响脂代谢，延缓肾脏病变的进展[14]。研究发现，ACEI类药物卡托普利能够显著降低ORG患者尿白蛋白排泄水平[23]。另外，ARB类药物奥美沙坦可显著降低ORG患者高血压、肾小球高灌注及24 h尿蛋白水平，延缓CKD的进展[24]。

4.4 其他 一项荟萃分析表明，他汀类降脂药物阿托伐他汀可改善CKD患者估算的GFR水平，减少白蛋白尿[25]。维生素D3能够减轻糖尿病肾病患者尿白蛋白，延缓肾损害[26]。此外，选择性抗炎药物、重组脂联素蛋白以及纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂针对ORG发病机制作用靶点，能够降低肥胖动物模型尿白蛋白排泄[27]。上述药物对ORG患者是否具有同样作用，能否改善患者肾功能进展，尚需要进一步的研究证实。

综上所述，随着肥胖成为全球性流行病，ORG的发病率逐渐增加。ORG患者具有独特的临床表现和病理特征，但目前尚缺乏统一诊断标准。由于ORG的发生是多种代谢异常共同作用的结果，故其治疗主要包括生活方式改变、减轻体重、改善IR、抑制RAAS活性和纠正代谢紊乱等。进一步研究ORG的确切发病机制，并寻找新的有效防治肾损害进展的药物是今后ORG研究的方向。

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Obesity-related glomerulopathy

Huang Liji*，Xie Shaofeng，Liu Chao.*Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China

Xie Shaofeng，Email：xiesf3562@sina.com

With the epidemic of obesity，the incidence of obesity-related glomerulopathy（ORG）has increased significantly.The pathogenetic mechanisms of ORG include：insulin resistance，hyperleptinemia，lipid metabolic disorders，activation of renin angiotensin aldosterone system（RAAS），oxidative stress and so on.Lifestyle modification，weight loss，drug therapy of insulin resistance，RAAS blockade and selective antiinflammatorydrugs maybe beneficial toameliorate the progression ofORG.

Obesity-related glomerulopathy；Obesity；Chronic kidneydiseases

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：180-182）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.010

江苏省自然科学基金项目（BK2011867）；江苏省中医药局科技项目（LZ11047）

210029 南京中医药大学附属医院内分泌科（黄莉吉）；210028 南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科（谢绍锋，刘超）

谢绍锋，Email：xiesf3562@sina.com

2015-01-10）