基质金属蛋白酶-9/基质金属蛋白酶抑制物-1比值与急性冠脉综合征

胡 茜，石增刚，桑更生，赵 卓，年 楠

急性冠脉综合征(ACS)，包括不稳定心绞痛(UA)、急性心肌梗死(AMI)的主要发病机制是不稳定斑块破裂继发血栓形成，炎症反应是引发这一病理过程的主要原因［1］。目前，对ACS 的早期诊断、危险度分层尚缺乏特异性手段，寻找反映不稳定斑块敏感而特异的血清学指标依然是目前心血管领域的研究热点。目前，有关不稳定斑块的血清学标志物有:代表炎症细胞迁入内膜并活化的指标(E-选择素、P-选择素、单核细胞趋化蛋白-1、可溶性黏附分子等)、代表炎症细胞释放及相关的细胞因子(白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α 等)、代表斑块细胞外基质降解的指标(基质金属蛋白酶)以及代表全身炎症反应的指标(CRP)等。本研究通过检测外周血MMP-9 和TIMP-1，观察MMP-9/TIMP-1 比值在急性冠脉综合征患者中的变化，并分析其升高水平与不稳定斑块的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 所有病例均为我院心内科2011年8月－2012年8月收治的患者。稳定性心绞痛(SA)组22 例，ACS 组40 例(UA 组20 例，AMI 组20 例)，诊断标准按照ACC/AHA 标准。对照组26 例为经冠状动脉造影排除冠心病的患者。排除标准:感染、肿瘤、严重肝肾功能不全及创伤、手术等。各组患者一般资料见表1。

1.2 方法

1.2.1 标本收集 所有病例均在入院后12 h 内采血。取外周血8 ml，其中，5 ml 置普通试管待凝固后3 000 转/min 离心10 min，取上清液置中心实验室－80℃度冻存，待测MMP-9、TIMP-1，另2 ml 送我院检验科测定(hs-CRP)。

1.2.2 MMP-9、TIMP-1 检测 MMP-9、TIMP-1 通过ELISA 方法定量检测，严格按试剂盒说明操作。MMP-9、TIMP-1 试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供。

1.2.3 冠状动脉狭窄影像学分析 由本院心内科2 位心血管病学专家共同对所有冠状动脉造影显示狭窄≥50%的病变进行分析，冠状动脉狭窄的形态学分析标准按照先前的文献报道，所有的冠脉狭窄分为复杂性和光滑性两种类型［2］。复杂性狭窄的标准定义为:(1)形态学不规则或边缘不光整。(2)突起或陡峭的边缘与血管壁垂直。(3)溃疡和/或。(4)符合冠脉内血栓的充盈缺损。其余的为光滑性病变。

1.3 统计学方法 数据统计由SPSS19.0 软件完成。计量资料以±s 表示。2 组间比较采用t 检验，多组间比较采用ANOVA 分析，对相关指标进行spearman 相关分析，P＜0.05有统计学显著性意义。

表1 各组一般资料比较(±s)

表1 各组一般资料比较(±s)

组别 例数年龄(岁)性别男 女CHO(mmol/l)TC(mmol/l)高血压 糖尿病治疗情况(%)钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂β－受体阻滞剂他汀类硝酸甘油阿斯匹林SA 组2262±7184 5.02±1.0 1.6±0.565996050890 UA 组 2069±111644.8±1.2 1.6±0.964111283612094 AMI 组 2063±101735.1±1.0 1.7±1.055131880662292对照组2652±82064.9±0.8 1.5±0.743000000

2 结果

2.1 各组MMP-9/TIMP-1 比值变化 MMP-9、TIMP-1 在SA及对照组中分别为(28.68 ±11.92)μg/L，(23.8 ±3.08)μg/L，它们在ACS(60.23 ±19.87)μg /L 中相对于SA 及对照组有两倍以上的升高，MMP-9/TIMP-1 的比值ACS(3.31 ±0.72)显著高于SA(1.97 ±0.54 Ρ＜0.01)及对照组(1.67 ±0.10 Ρ＜0.01)，在UA(3.16 ±0.77)和AMI(3.47 ±0.66)2 组间MMP-9/TIMP-1 比值未见统计学差异(Ρ=0.23)。见表2。

表2 各组MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1 比值、hsCRP 变化(μg/L，±s)

表2 各组MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1 比值、hsCRP 变化(μg/L，±s)

组别MMP－9TIMP－1 MMP－9/TIMP－1hsCRP SA 组28.65±11.71 14.17±1.281.97±0.544.25±1.99 UA 组56.00±18.99 17.36±2.293.15±0.779.61±2.20 AMI 组 64.44±20.30 18.22±2.213.47±0.6613.20±4.04 ACS 组60.23±9.8717.79±2.263.31±0.7211.40±3.09对照组23.80±3.0814.28±1.621.67±0.104.33±.2.09

2.2 MMP-9/TIMP-1 比值与hs-CRP 水平的相关性 ACS 中增高的MMP-9/TIMP-1 比值与hsCRP 水平有显著的正相关(r=0.62，P（0.01)。

2.3 MMP-9/TIMP-1 比值与复杂性狭窄的相关性 复杂性狭窄的数量在ACS 中明显的增高，在ACS 中MMP-9/TIMP-1 比值与复杂性狭窄的数量有明显的正相关(r=0.50，Ρ＜0.01)，而与光滑性狭窄的数量无相关性(r =－0.22，Ρ =0.10)。见表3。

表3 ACS 患者冠脉造影结果

3 讨论

基质金属蛋白酶(MMPs)系统影响着斑块基质的代谢，为不稳定斑块的一类标志物。斑块纤维帽的强度和稳定性源于胶原的合成和降解的动态平衡，胶原纤维主要由平滑肌细胞产生，而降解是由于MMPs 等蛋白水解酶完成。在ACS 发病过程中，一方面由于反常的炎症活动使得胶原的合成减少，另一方面MMPs 产生增多，尤其是后者;MMPs 降解斑块的纤维，使纤维帽变薄易于破裂以及继发血栓形成，促进的ACS 发生、发展。MMPs 在体内有其特定的抑制物(TIMPs)，二者相互作用、保持一定的比例，共同调节着斑块的稳定性;MMPs 主要由斑块内激活的巨噬细胞产生，是炎症活动的产物，炎性细胞因子一方面激活巨噬细胞使MMPs 产生增多，另一方面某些细胞因子下调TIMPs 的产生，造成MMPs/TIMPs 的比例失衡［3］。临床和动物实验结果显示调脂治疗减少巨噬细胞表达MMPs，通过这一途径稳定动脉粥样斑块而预防冠心病事件的发生，而不是使斑块回缩。已经证实，MMP－9 等在不稳定斑块的肩部有大量表达，并且在ACS 病人外周中血有高水平改变，TIMP-1 等亦有相似的变化，TIMP-1 是MMP-9 的主要的内源性抑制物［4］。本资料中观察了MMP-9、TIMP-1 及两者的比值在各组间的变化，发现MMP-9、TIMP-1 和MMP-9/TIMP-1 比值在ACS 中明显高于SA 及对照组;在AMI、UA 之间及SA、对照组之间分别比较则未显示显著性差异。这与文献报道相一致［5-6］。

冠心病是一种慢性炎症性疾病，炎症反应的过度激活是急性冠脉综合症的主要触发机制。CRP 是一种急性期反应蛋白，是炎症活动性的良好的检测指标，CRP 的升高与冠心病的活动性密切相关，是不稳定性斑块的血清学标志物，它在ACS中的高水平变化及其对冠心病病人预后的预测价值已经得到肯定，在ACS 患者中我们分析了MMP-9/TIMP-1 比值hsCRP的相关性，结果显示: MMP-9/TIMP-1 比值与hsCRP 呈显著的正相关。这一现象从另一方面揭示了MMP-9/TIMP-1 比值与不稳定斑块的关系。

冠心病的危险程度主要取决于斑块的不稳定性而不仅仅是狭窄本身的严重程度。临床上许多表现为稳定的心绞痛病人在随后较短的时间里再发严重的缺血事件或心肌梗死，正是由于动脉粥样斑块的不稳定性。冠状动脉造影呈现的复杂性狭窄的病变与血管内超声发现的不稳定斑块有良好的一致性，反映了动脉粥样斑块的不稳定性［2］。复杂性狭窄病变较光滑性病变发展更快，对患者再发缺血性事件或再梗死有预测价值［2］。有研究表明，与SA 相比，在AMI 及UA 中有更多数量的复杂性狭窄的病变［2］。我们在ACS 患者中比较了MMP-9/TIMP-1 比值与复杂性狭窄的病变数量的关系，结果显示:复杂性狭窄的数量明显高于SA;MMP-9/TIMP-1 比值，与复杂性狭窄的数量有显著的正相关(r =0.50，P（0.01)，而与光滑性狭窄无相关性(r =－0.22，P =0.10)。这一结果进一步肯定了MMP-9/TIMP-1 比值与不稳定性斑块的关系。

综上所述，MMP-9/TIMP-1 比值在ACS 中显著升高，可能反映了斑块的不稳定性，可能是不稳定性斑块的标志物，通过MMP-9/TIMP-1 比值的检测或许有助于冠心病的危险分层。

［1］Libby P.Inflammation in atherosclerosis［J］.Nature，2002，420(6917):868-874.

［2］Goldstein JA，Dementriou D，Grines C，et al.Multiple complex plaques in patients with acute myocardial infarction［J］.N Engl Med，2000，343(13):915-922.

［3］Kpbayashi N，Hata N，Kume N，et al.Matrix metallopteinase-9 for the earliest stage acute cornary syndrome［J］.Circ J，2011，75(12):2853-2861.

［4］Lim Cs，Shahoub J，Gohel Ms，et al.Matrix metallopretoinases in vascular disease－a patential therapeatic target［J］.Curr Vasc pharmacol，2010，8(1):75-78.

［5］黄文军，刘俊明，高 霞，等.血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9 与急性冠脉综合征的相关研究［J］.中国循环杂志，2013，28(2):103-106.

［6］关晓波，杨毅宇，马晓彤，等.ST 段抬高性心肌梗死患者的血浆MMP-9 的动态演变及临床意义［J］.新疆医科大学学报，2013，36(11):1634-1637.