恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者临床疗效观察

嵇爱平，罗义根

据世界卫生组织报道，每年约有100 万人死于乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)。抗病毒治疗HBV 是减少肝硬化和肝癌发生的关键措施［1］。拉米夫定(LAM)是第一个上市的口服抗病毒药物，能够有效地抑制HBV 复制，减缓疾病的进展。然而，长期使用LAM 很容易出现耐药，1年的耐药率达20%，5年的累计耐药率高达70%［2］。由于我国部分地区经济比较落后，很多初治的慢性乙型肝炎(CHB)患者仍选择LAM 治疗，长期使用LAM 所导致的耐药性是核苷类似物治疗CHB 中突出的新问题。为探索LAM 耐药CHB 患者抗病毒治疗方法，为CHB 患者制定更加有效的核苷(酸)类似物抗病毒治疗方案提供充分的依据，本院应用两种剂量的恩替卡韦(ETV)联合阿德福韦酯(ADV)治疗LAM 耐药CHB 患者，对其临床疗效进行了观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年2月－2014年2月在本院门诊和住院治疗的CHB 患者161 例，其中男89 例，女74 例，年龄18～69 岁，平均年龄(44.3 ±13.7)岁。所有患者的诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》标准。具体纳入标准:年龄＞16 岁，HBsAg 阳性＞6 个月，接受至少24 周LAM治疗，HBV DNA≥1 ×105拷贝/ml，所有患者均经基因耐药检测到rtM204I 变异。治疗前排除标准:合并人类免疫缺陷病毒(HIV)、其他病毒性肝炎或其它类型的肝脏疾病，如脂肪肝、药物性肝炎、有失代偿性肝硬化表现(如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等)等;近期接受过其他保肝、降酶药物治疗;曾接受过干扰素、其他核苷和核苷酸类药物治疗;以及妊娠或哺乳期妇女。所有患者随机分为3 组:对照组53 例，观察1 组56 例，观察2 组52 例。3 组患者年龄、性别、病程等一般资料比较无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方案 对照组选择LAM(葛兰素史克中国公司)100 mg/d 联合ADV(葛兰素史克中国公司)10 mg/d 口服，观察1 组给予ETV(正大天晴药业集团股份有限公司)0.5 mg/d联合ADV(葛兰素史克中国公司)10 mg/d 口服;观察2 组给予ETV(正大天晴药业集团股份有限公司)1.0 mg/d 联合ADV(葛兰素史克中国公司)10 mg/d 口服。3 组疗程至少48周。治疗期间检测患者治疗前以及治疗12、24、48 周后血浆氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清学标志物HBeAg 以及HBV DNA 含量。用全自动生化仪检测ALT 和AST 的变化;采用ELISA 法检测血清HBV 标志物HBeAg(上海科华生物工程股份有限公司);采用实时定量PCR 分析仪检测血清HBV DNA 含量(最低检测下线为500拷贝/ml)。

HBeAg 阴转率(%)=治疗后由HBeAg 阳性变为阴性的例数/治疗前该组HBeAg 阳性例数×100%。

HBV DNA 阴转率(%)=治疗后HBV DNA≤500 拷贝/ml 的例数/该组总例数×100%。

1.3 统计学方法 所有计量资料应用SPSS19.0 统计软件予以分析和处理，以±s 表示，采用t 检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者治疗后第12、24、48 周ALT 和AST 水平比较3 组患者在治疗前ALT 水平无显著性差异，治疗12、24、48 周后，两个观察组ALT 水平较对照组明显下降且差异有统计学意义(P＜0.05)。与观察1 组相比，治疗12 周后观察2 组ALT 水平下降明显且差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗24、48 周后，2 个观察组之间ALT 水平无显著性差异。3 组患者在治疗前AST 水平无显著性差异，治疗12、24、48 周后，2个观察组AST 水平较对照组下降明显且差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗12、24、48 周后2 个观察组之间AST 水平无显著性差异。见表1、表2。

表1 3 组患者治疗前后肝功能指标ALT(U/L)变化的比较(±s)

表1 3 组患者治疗前后肝功能指标ALT(U/L)变化的比较(±s)

注:与对照组比较，* P＜0.05;与观察1 组比较，△P＜0.05。

组别治疗前12 周24 周48周观察1 组 112.0±50.2 85.3±35.6*58.2±22.7*33.8±11.2*观察2 组 113.0±42.7 72.6±23.9＊△ 59.2±18.6*31.7±13.8*对照组116.7±44.3100.9±38.679.5±29.346.6±18.1

表2 3 组患者治疗前后肝功能指标AST(U/L)变化比较(±s)

表2 3 组患者治疗前后肝功能指标AST(U/L)变化比较(±s)

注:与对照组比较，* P＜0.05。

组别治疗前12 周24 周48周观察1 组 104.5±37.4 78.6±28.4*55.3±21.9*31.6±8.1*观察2 组 107.5±33.8 69.5±34.9*54.7±18.6*32.2±9.5*对照组105.9±37.788.8±31.267.8±25.941.3±16.8

2.2 3组患者治疗后HBeAg 阳性患者阴转率比较 本资料161 例患者中，对照组中HBeAg 阳性患者29 例，观察1 组HBeAg 阳性患者31 例，观察2 组HBeAg 阳性患者28 例。对照组使用LAM 联合ADV 挽救治疗方案12、24、48 周，HBeAg阴转率分别为10.3%、27.5%、48.3%，与同期2 个观察组相比无显著性差异。2 个观察组之间相比，治疗12、24、48 周后HBeAg 阴转率均无统计学意义。见表3。

2.3 3组患者治疗后HBV DNA 阴转率比较 对照组使用LAM 联合ADV 挽救治疗12、24、48 周后，HBV DNA 阴转率分别为22.6%、52.8%、73.6%。与对照组相比，2 个观察组HBV DNA 阴转率显著提高，差异具有统计学意义(P＜0.05)。2 个观察组之间相比，治疗12、24、48 周后HBV DNA阴转率均无统计学意义。见表4。

表3 3 组患者治疗前后HBeAg 转阴率(%)比较

表4 3 组患者治疗前后HBV DNA 转阴率(%)比较

2.4 不良事件 治疗期间，对照组出现1 例肌酸激酶增高不良反应，2 个观察组均无不良反应。3 组不良事件发生率相比差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

目前临床上多采用LAM 联合ADV 对LAM 耐药CHB 患者进行挽救治疗，虽然临床疗效肯定，但仍有部分患者对这种治疗方案应答不佳，甚至发生多重耐药［3］。恩替卡韦是一种强效选择性鸟嘌呤核苷类似物，它有很强的抑制HBV 复制作用，对已经产生YMDD 变异的耐药病毒亦有良好的作用［4］。同时，ETV 选择出耐药株需要3 个突变同时存在，所以ETV具有较高的耐药基因屏障。ETV 与ADV 没有共同耐药通路，且目前尚未发现ETV 与ADV 存在交叉耐药，所以ETV 联合ADV 是LAM 耐药CHB 患者有价值的治疗方案。国内外有很多文献报道，ETV 联合ADV 用于LAM 耐药的CHB 患者疗效确切［5-7］。但这些治疗方案中ETV 的剂量却没有达成一致，故临床上ETV 联合ADV 用于LAM 耐药的CHB 患者治疗方案中，ETV 的剂量值得进一步探讨。

本研究中，对161 例LAM 耐药CHB 患者选择了不同的挽救治疗方案并进行观察，观察结果显示ETV(0.5mg 或1.0mg)联合ADV 治疗12、24、48 周后，ALT、AST 水平较LAM联合ADV 组下降明显且有统计学意义。治疗12、24、48 周后，ETV(0.5mg 或1.0mg)联合ADV 组HBV DNA 阴转率也显著高于LAM 联合ADV 组。以上结果提示对于LAM 耐药的CHB 患者，ETV 联合ADV 治疗方案比LAM 联合ADV 治疗有着更好地抑制病毒复制和改善肝功能的作用。1.0 mgETV联合ADV 治疗12、24、48 周后，AST 水平和HBV DNA 阴转率与0.5 mg ETV 联合ADV 组无明显性差异。1.0 mg ETV 联合ADV 组仅在治疗12 周后，ALT 水平显著低于0.5 mg ETV 联合ADV 组。治疗24、48 周后，1.0 mg ETV 联合ADV 组与0.5 mg ETV 联合ADV 组在ALT 水平上无明显性差异。以上结果提示，0.5 mg ETV 联合ADV 的治疗效果与1.0 mg ETV 联合ADV 组相当，可能短时间内1.0 mg ETV 联合ADV 组改善肝功能的作用稍强。2015年Yuri Cho 等［8］研究也表明对于LAM 耐药CHB 患者的治疗，0.5 mg ETV 联合ADV 的治疗效果与1.0 mg ETV 联合ADV 无明显性差异。本研究中LAM联合ADV 组和ETV(0.5 mg 或1.0 mg)联合ADV 组在HBeAg 阴转率及不良反应发生率上均无显著性差异，此结果可能还需要更大样本数的临床研究加以证实。

综上所述，对于LAM 耐药CHB 患者，使用ETV 联合ADV治疗方案比LAM 联合ADV 治疗有着更好地抑制病毒复制和改善肝功能的作用。对于LAM 耐药CHB 患者，使用0.5 mg ETV 联合ADV 挽救治疗，疗效确切而且可以减轻患者的经济负担，值得临床推广应用。

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