3，5-二甲基苯酚的合成与应用

方东兵，冯柏成

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 266042)

3，5-二甲基苯酚又名5-羟基间二甲苯，是一种重要的精细化工原料及有机合成中间体，其主要合成方法:①苯酚烷基化法［1］，使用苯酚与甲醇为原料，通过高温烷基化反应得到目的产物。该方法操作简单，仅需一步反应即可完成，但是反应选择性低，只有30%左右，且反应生成的副产物难以分离，因此该方法不能满足实际生产应用的需要;②间二甲苯磺化碱熔法［2-3］，这是3，5-二甲基苯酚的传统生产方法。以间二甲苯为原料，经过磺化、碱熔以及酸化，得到最终产品。该方法用于生产3，5-二甲基苯酚收率可达到60%左右并且产品纯度较高，但是工艺过程复杂，并且最大的问题在于反应过程的进行主要依赖强酸强碱的作用，对设备的腐蚀和环境的污染都十分严重，并不符合当前绿色化学的要求;③是异佛尔酮芳构化法［4］，以异佛尔酮为原料，在高温(350 ～400 ℃)下反应生成3，5-二甲基苯酚。该方法具有操作简单的优点，但是由于异佛尔酮在高温下会发生酚酮的重排［5］，产物中除了3，5-二甲基苯酚和甲烷，还会有异佛尔酮的分解产物，比如均三甲苯、间甲酚、双丙酮醇等。

3，5-二甲基苯酚作为重要的精细化工原料及有机合成中间体，主要有以下几种重要的应用。①制备酚醛树脂粘合剂和酚·脲·醛树脂粘合剂［6-8］，这种树脂是不仅对木材同时也对玻璃、陶瓷、纸类、皮革和金属等许多材料都有很好的粘合作用，是一种应用非常广泛的树脂粘合剂。②用于生产杀菌剂，消毒剂等产品［9］，其中4-氯-3，5-二甲基苯酚就是较为重要的一种产品。这是一种具有独特的杀菌性和防腐性，并能使两种性能达到良好结合的消毒杀菌剂，被认为是高效、安全、广谱的杀菌剂。③用于合成杀虫剂［10］，例如3，5-二甲基苯酚和氨基甲酸反应可以制得灭除威。灭除威是一种高效低毒的杀虫剂，对高等动物毒性中等，对鱼类毒性小，具有触杀作用强，速效性强，残效期短(只需要2 ～3 d)和药效不易受温度变化影响等优点，是当今应用相当广泛的杀虫剂之一。④用于合成维生素E［11］。3，5-二甲基苯酚作为合成保健品维生素E 的原料，近些年已经引起了人们越来越多的关注。用它合成的维生素E，就广泛用于保健品、药品、食品添加剂、化妆品及营养剂中。

本研究采用异丙基间二甲苯氧化分解法合成3，5-二甲基苯酚。该方法以工业上成熟的异丙苯法生产苯酚丙酮工艺为原型，首先通过反应原料间二甲苯与异丙醇的烷基化反应，得到5-异丙基间二甲苯，然后通过氧化酸解工艺得到3，5-二甲基苯酚和丙酮。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

间二甲苯、异丙醇、三氯化铝、偶氮二异丁腈(AIBN)、N-羟基邻苯二甲亚酰胺(NHPI)、乙腈、浓硫酸、丙酮均为分析纯。

精密增力电动搅拌器;恒温油浴;高效液相色谱仪;DAD230 紫外检测器;Varian 3800 气相色谱仪;Bruker500M 型核磁共振仪。

1.2 实验方法

1.2.1 烷基化 向带有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗和搅拌装置的250 mL 四口烧瓶中加入74.88 g间二甲苯，搅拌下加入13.34 g 三氯化铝，用冰水降至10 ℃以下，慢慢滴加含异丙醇6.01 g 与间二甲苯10 g 的混合液，不断搅拌，滴完继续反应30 min，然后用恒温油浴升温至70 ℃反应7 h。反应结束后，水解，分液，取油相。将油相减压精馏，得到产品9.83 g，收率为75%。其结构通过NMR 确认，纯度通过气相色谱分析，确定产品纯度为90%。

1.2.2 氧化反应 向带有温度计、回流冷凝管和磁力搅拌装置的250 mL 四口烧瓶中加入蒸馏得到的5-异丙基间二甲苯纯净物30 g，乙腈200 mL，搅拌下加入NHPI 3.26 g，AIBN 1 g，使其全部溶解。然后升温至50 ℃，通入空气，空气流速为600 mL/min，不断搅拌。反应过程中使用液相检测，控制氧化反应深度为15%，反应16 h 后停止。将反应液减压蒸馏，过滤，得反应液23 g。

1.2.3 酸解反应 向带有温度计、回流冷凝管和搅拌装置的250 mL 四口烧瓶中加入氧化反应液20 g，搅拌下加入浓硫酸0.5 g、丙酮49.5 g 的混合溶液。然后将反应液升温至50 ℃，不断搅拌反应2 h。反应产物进行液相色谱分析并与标准品对照确定结构。

2 结果与讨论

2.1 烷基化反应

间二甲苯与异丙醇的反应属于傅-克烷基化反应，间二甲苯芳环上的氢原子被异丙基取代，而在逆向傅-克反应或者称之为傅-克去烷基化反应过程中异丙基同样可以在路易斯酸的存在下去除。本反应中，间二甲苯上甲基的存在提高了苯环的活性，使异丙基的烷基化更容易进行，同时由于甲基的定位效应，异丙基优先进入苯环上的邻位或对位，生成4-异丙基间二甲苯。但是由于异丙基的空间位阻较大，间位产物比起邻对位产物具有较小的空间位阻，因此热力学控制该反应产生热力学上更稳定的间位产物，最终在一系列烷基化与去烷基化共同作用的结果下，反应形成稳定产物5-异丙基间二甲苯。

2.1.1 催化剂对烷基化反应的影响 本实验中分别实验了三氯化铝、三氯化铁、浓硫酸、磷酸的催化效果。实验结果见表1。

表1 催化剂对反应转化率和选择性的影响Table 1 The influence of catalyst on the reaction conversion and selectivity

由表1 可知，三氯化铁以及浓磷酸对反应没有明显的催化效果。三氯化铝以及浓硫酸的催化效果较好，原料的转化率较高。但是浓硫酸作为催化剂，反应的选择性较差，副产物较多，主产物的选择性只有75%左右。而三氯化铝选择性可以达到90%，转化率可达到75%以上。因此，选择三氯化铝作为该反应的催化剂是较为合适的。

2.1.2 反应温度对烷基化反应的影响 反应温度对烷基化反应有明显影响。当温度过高时，反应会生成包括4-异丙基间二甲苯在内的多种副产物。而当反应温度过低时，反应速率较慢，反应所需时间大大延长。本实验在40 ～100 ℃的范围内分别选择40，50，60，70，80 ℃进行考察，结果见图1。

图1 反应温度与收率的关系Fig.1 The relation of reaction temperature and yield

由图1 可知，在相同的反应时间内，40 ℃时产物的收率只有43%，随着温度的提高，产品的收率也在提高。在70 ℃时达到75%以上。继续升高温度，产品收率开始下降。这是由于过高的温度导致了副反应的发生，虽然原料转化率在提高，但是反应的选择性在下降，最终导致了反应收率的下滑。结果表明，70 ℃是较好的反应温度，此时反应的转化率较高、选择性较好。

2.1.3 反应时间对烷基化反应的影响 依前述所选出的最佳条件，在70 ℃下反应8 h，反应4 h 后每隔1 h 取样进行分析，结果见图2。

图2 反应时间与收率的关系Fig.2 The relation of reaction time and yield

由图2 可知，随着反应时间的延长，产品收率逐渐提高，5 ～7 h 内收率提高较快，表明此时反应速度较快。反应至7 h 时收率达到75%。随后反应速度开始减慢，收率变化较小。因此从反应效率的角度考虑，7 h 的反应时间是比较合适的。

2.2 氧化反应

5-异丙基间二甲苯的氧化反应是自由基引发的链式反应，其主要根据是该反应存在诱导期，若是存在能够解离成自由基的物质，则氧化反应的反应速度会加快，反应时间会大大缩短;若是存在酚类等杂质，氧化反应的反应速度会减慢，甚至可能停止。此外，对于该氧化反应，当反应温度较高或者反应时间较长时，会有醇类或酮类副产物的出现［12］。因此在反应过程中要严格控制反应时间和反应温度，以此来达到控制氧化反应深度的目的，最终得到选择性较好的目的产物。

2.2.1 引发剂的影响 自由基链式反应大致可分为三步:链的引发、链的增长以及链的终止［13］。其中链引发是控制反应时间的关键，选择合适的引发剂可以大大的缩短链引发的时间，从而减少反应所需的时间。

根据文献报道，选择偶氮二异丁腈(AIBN)作为该反应的引发剂。考察了在50 ℃，空气流量为600 mL/min的反应条件下，引发剂对反应的影响，结果见图3。

图3 引发剂对氧化反应收率的影响Fig.3 The influence of the initiator on the oxidation reaction yield

由图3 可知，当没有引发剂加入时，反应进行20 h 仍无过氧化物产生;而加入引发剂，4 h 后氧化反应就开始发生，过氧化物含量迅速增加，反应时间为12 h 时，反应转化率达到10%。可以看出，引发剂的加入对加快反应速度有重要作用。因为自由基链式反应，其反应速度主要受链引发反应速率的影响，而引发反应的活化能很高，引发剂或催化剂的存在可以降低活化能，加快引发速度。偶氮类引发剂反应稳定，是一级反应［13］，容易控制，对加快氧化反应有很好的作用。因此，选择偶氮二异丁腈作为该反应的引发剂。

2.2.2 反应时间的影响 气液两相反应需要经过扩散和反应两个阶段来完成［14］，所以需要一定的反应时间，如果反应时间不足，则气液两相没有完全反应，反应物转化率较低，如果反应时间过长，则会促进副反应的发生，虽然反应转化率较高，但选择性较差。

图4 反应时间对氧化反应转化率的影响Fig.4 The influence of reaction time on the oxidation reaction conversion

由图4 可知，5-异丙基间二甲苯的转化率是随着反应时间的增加而增加的，从反应开始至20 h，反应速度较快，在反应时间超过20 h 之后反应速度有所下降，此时原料转化率达20%以上，反应24 h，5-异丙基间二甲苯的转化率达到25%以上;反应时间较短时，5-过氧化氢异丙基间二甲苯的选择性较好，约为90%。随着反应的进一步进行，选择性逐渐下降，副反应增多。因此，为了得到较好的反应选择性，就需要控制反应时间来控制反应的转化率。研究发现，16 h 是原料转化率和产物选择性的较好契合点，是适当的反应时间，此时5-异丙基间二甲苯转化率为15%左右，选择性可以达到85%以上。

2.2.3 反应温度的影响 反应温度是影响氧化反应方向和氧化深度的重要因素。本研究中考察了40，50，60，70 ℃下反应的不同变化，见图5。

图5 反应温度与氧化反应收率的关系Fig.5 The relation of reaction temperature and yield

由图5 可知，反应时间在12 h 以内，产品的收率随着反应温度的升高而增加，因为反应温度越高，氧化反应越剧烈，氧化速度越快。但是当反应时间达到12 h 时，氧化反应情况出现分化，60，70 ℃下，产品收率开始下降，因为此时发生了氧化产物的热分解反应，生成相应的苄醇和间二甲基苯乙酮等副产物，引起了产品收率的下降。40 ℃和50 ℃下，反应进行至16 h 时，产品收率也出现收率下降的情况。这说明，副反应开始的时间与反应温度有关，温度越高，副反应开始的也越早。另外，在反应过程中，当反应温度较高时，溶剂乙腈会大量挥发，不利于反应溶剂的回收利用。当温度较低时，氧化反应的速度较慢，在较长的反应时间内也无法达到理想状态。因此总体来说，50 ℃是较为理想的反应温度，在此温度下，反应转化率平稳上升，反应选择性可以保持在85%以上。

2.3 酸解反应

过氧化氢物在酸催化条件下生成3，5-二甲基苯酚和丙酮，根据反应条件的变化，也有可能生成醇、烯等副产物。本实验从反应温度，催化剂用量，反应时间三个方面考察了各因素对酸解反应的影响之后得出:当温度为50 ℃，催化剂浓硫酸用量为2.5%，硫酸丙酮溶液浓度为1%，反应时间2 h 时，3，5-二甲基苯酚的收率可达到80%。

3 结论

本论文通过异丙基间二甲苯氧化酸解法，使用间二甲苯与异丙醇为原料，实现3，5-二甲基苯酚的新法合成。其优化的合成工艺条件如下:①烷基化工艺条件:原料摩尔比n(间二甲苯)∶n(异丙醇)∶n(三氯化铝)=8∶1∶1，反应温度为70 ℃，反应时间为7 h，在此工艺下产品收率为75%，纯度为90%;②氧化工艺条件:5-异丙基间二甲苯30 g，NHPI 3.26 g，AIBN 1.0 g，乙腈200 mL，空气流速为600 mL/min，反应温度50℃，反应时间16 h;③酸解工艺条件:氧化反应液20 g，浓硫酸与丙酮混合液50 g(浓硫酸质量分数为5%)，反应温度为50 ℃，反应时间为2 h。

3，5-二甲基苯酚作为重要的精细化工原料和有机合成中间体，其用途十分广泛，市场需求量很大。而异丙基间二甲苯氧化分解法生产3，5-二甲基苯酚，是一种绿色安全的新型合成方法，其原料利用率高，对环境污染小，符合当前绿色化学的要求，是对已有合成工艺的有效补充。

［1］ 于金刚.异佛尔酮催化芳构化法制备3，5-二甲基苯酚［D］.天津:天津大学，2006.

［2］ 章思规，章伟.精细化学品及中间体手册(下卷)［M］.北京:化学工业出版社，2000:1831.

［3］ 徐克勋.精细有机化工原料及中间体手册［M］.2 版.北京:化学工业出版社，1999.

［4］ Paul H，Berkeley，Seaver A.Production of phenolic compounds:US，2369196［P］.1942-07-13.

［5］ 金姬.间二异丙苯氧化合成间苯二酚［D］.大连:大连理工大学，2010.

［6］ Yomoto Masatoshi.Antimicrobial phenolic resin molding materical:JP，11189503［P］.1999-07-13.

［7］ Miyagl Sachiko，Maeda Toyohiko，Masuda Toru.New trisphenol compound:JP，10218815［P］.1998-08-18.

［8］ Mcallister L，Dietrich H.Fire retardant polymer resin:US，4471089［P］.1984-09-11.

［9］ 汤凤，黄洪.3，5-二甲基苯酚的合成与分离［D］.广州:华南理工大学，2005:1-75.

［10］姜红宇，张敏，湛雪辉.3，5-二甲基苯酚的新法合成［J］.湖南科技学院学报，2009，29(12):42-44.

［11］洪记.维生素E 开发应用现状及发展趋势［J］.江苏化工，2000，28(6):7-10.

［12］刘佳.间二异丙苯氧化制备间苯二酚［D］.北京:北京化工大学，2009.

［13］ Eiichi Yonemitsu，Takeo Igarashi.Process for preparing hydroperoxide:US，4013725［P］.1977-03-22.

［14］史福涛，陈标华.仲丁基苯氧化分解生产苯酚丁酮的研究［D］.北京:北京化工大学，2011.