GnRH-a联合LNG-IUS治疗子宫腺肌症的疗效、月经模式与副反应

许琳娜，张绍芬

（复旦大学附属妇产科医院，上海 200011）

·论 著·

GnRH-a联合LNG-IUS治疗子宫腺肌症的疗效、月经模式与副反应

许琳娜，张绍芬*

（复旦大学附属妇产科医院，上海 200011）

目的 探讨促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotropin-releasing hormone analogue-A，GnRH-a）联合左炔诺孕酮宫内释放系统（levonorgestrel intrauterinesystem，LNG-IUS；曼月乐环）治疗子宫腺肌症（Adenomyosis，AM）的疗效。方法 对2009年1月～2011年6月在我院就诊的25例AM患者给予GnRHa联合LNG-IUS治疗；所有患者用戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，6个月后放置LNG-IUS，并继续随访30个月。于治疗前（B）、6针GnRHa后的第28天，即放置LNG-IUS前（G6），LNG-IUS后第1个月（L1）、3个月（L3）、6个月（L6）、9个月（L9）、12个月（L12）、18个月（L18）、24个月（L24）、30个月（L30）观察其疗效（子宫体积、内膜厚度、痛经VAS评分、血红蛋白变化）、月经模式及副反应。结果 在GnRHa6个月及联合曼月乐环12个月内子宫体积较治疗前明显缩小，此后随访至30个月，子宫体积逐渐增大，但与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；在联合治疗36个月的随访期内，与治疗前相比，内膜厚度明显变薄、痛经症状明显缓解，血红蛋白明显升高；其月经模式表现为不规则阴道出血改善、月经趋向规则、经量减少并走向月经稀发与闭经。其主要的副反应表现为环脱落（4%）、卵巢囊肿、体重增加、痤疮、乳房胀痛等。结论 本研究提示GnRHa联合LNG-IUS治疗AM可明显的缓解痛经，改善月经过多，对控制子宫体积也有一定作用，副反应较轻，尤其适用于要求保留子宫的较大型子宫腺肌症患者。

子宫腺肌症；痛经；促性腺激素释放激素激动剂；左炔诺孕酮宫内释放系统；月经模式；副反应

子宫腺肌症（Adenomyosis，AM）多发于30～50岁的妇女，发病率为8.8%～31.0%[1]，近年来国内外文献报道AM发病率有明显上升趋势。AM发生机制尚不明确，一些患者的临床症状较严重，对弥漫性病灶者根治方法可能需要子宫切除。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）是目前公认的治疗AM的有效药物之一[2]，但其产生的低雌激素血症可导致绝经期症候群及骨矿物质丢失等副反应限制了它的长期应用。我们设计了单独应用GnRH-a治疗6个月，其后以LNG-IUS维持治疗的方法治疗AM，并对其疗效总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年1月～2011年6月在我院门诊就诊的25例AM患者作为研究对象，给予GnRHa联合LNG-IUS治疗。年龄35～44岁，平均年龄39岁，见表1。所有患者均有严重痛经，经期需卧床休息1～3天，并加服止痛片。诊断AM根据病史、临床表现、妇科检查及超声检查证实，所有患者均坚决要求保留子宫，拒绝全子宫切除。本文纳入患者的子宫体积大小为B超下三径中有一单径80～95 mm，子宫大小相当于孕12周左右。

1.2 方法

1.2.1 用药方法

月经期给予戈舍瑞林3.6 mg（诺雷得，阿斯利康公司产品）腹部皮下注射，28天注射1次，共注射6支；于第6支注射后第28天予放置LNG-IUS（曼月乐环，拜耳医药保健公司产品）。GnRHa治疗同时，所有患者口服钙尔奇D1.5 g/d（含元素钙600 mg，维生素D3为125国际单位）；及口服中药坤泰胶囊，4粒/次，3次/d，以减轻更年期症状，并保护骨丢失。

1.2.2 观察指标

所有患者用药前均检查肿瘤标志物、宫颈刮片、不规则出血者予诊刮等方法排除恶性病变。于治疗前（B）、6针GnRHa后的第28天，即放置LNG-IUS前（G6），LNGIUS后第1个月（L1）、3个月（L3）、6个月（L6）、9个月（L9）、12个月（L12）、18个月（L18）、24个月（L24）、30个月（L30）观察指标如下。

1.2.2.1 疗效评估

①采用VAS评分测定腺肌病患者痛经的严重程度，由患者自行在刻度上指出最能反应自己疼痛程度之处并记录（0分为无痛，10分为最无法忍受的剧痛）[3]。②子宫体积计算公式=0.523×长径×前后径×横径[4]。③内膜厚度：经阴道超声测量子宫双层内膜的径线。④血红蛋白：通过采集患者末梢静脉血检测。

1.2.2.2 月经模式与副反应评估

月经模式分为：①不规则阴道出血：是指非正常的月经出血，表现为月经过多，经期延长，不规则点滴样出血等，出血多且持续时间长时可出现贫血。②月经稀发：指凡月经周期在36天～3个月之间者。③继发性闭经：指月经闭止超过3个月者。④规律月经指正常月经，即除外以上不规则阴道出血、月经稀发、继发性闭经的倒数。副反应包括：①环脱落。②卵巢囊肿：指直径达到2.5～5 cm。③体重增加：指＞2.5 kg者。④痤疮。⑤乳房胀痛。

1.2.2.3 满意度评估

治疗后根据患者的主观感觉分为非常满意、满意、不满意及非常不满意。

1.3 统计学分析

所有临床资料分类列表分析，采取SPSS 13.0统计学软件进行分析，计量资料以“”表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效评估

所有患者在6针GnRHa后均出现停经。LNG-IUS后各阶段患者痛经症状明显缓解，内膜厚度明显变薄、血红蛋白明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。在联合治疗后1年内子宫体积较治疗前明显缩小，此后子宫体积逐渐增大，但与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 月经模式与副反应

经历GnRHa预治疗的停经阶段，于LNG-IUS放置1月后即有不规则月经来潮，以点滴及少量的阴道流血为主，随着放环时间推移，不规则阴道出血人数较L1时明显减少（P＜0.05），出现月经稀发或闭经人数逐渐增多，且L9后闭经的人数、L12后月经稀发的人数与L1时有显著性增加（P＜0.05）。询问月经稀发及继发性闭经患者中，均无明显更年期症状。见表3。L12时1例患者合并卵巢囊肿直径达5 cm，月经量突然增多，发生环的脱落，脱落后随访发现囊肿自然消失。L30时也有一例卵巢囊肿自然消失。在放环后1年内体重增加2例，增加3.5 kg1例，增加6.5 kg1例，1年后仅增加1例，增加体重3.5 kg。在放环后随访30个月内体重增加、乳房胀痛及痤疮例数与L1相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.3 患者治疗满意度评分

患者表示非常满意9例，满意16例。其中发生环脱落者改用其它治疗方法获得控制。其对脱落前治疗期间症状的改善也表示满意。

3 讨 论

3.1 GnRHa联合LNG-IUS治疗AM的可行性与优势

子宫切除术为治疗AM最有效的方法[5]，但对于大多数育龄期妇女而言，此方法会导致生育功能丧失，卵巢功能的下降，结合患者的年龄、生育要求、个人与经济因素等综合考虑，保守治疗方法值得研究。本研究显示GnRHa治疗能最明显地改善痛经、缩小子宫体积与内膜厚度；但其产生的低雌激素血症可导致绝经期症候群及骨矿物质丢失等副反应限制了它的长期应用。LNG-IUS是一种高效、局部释放孕激素的新型宫内节育系统，其避孕效果可与绝育手术相媲美[6]。因其释放微量孕激素作用于子宫内膜局部，在有效避孕同时能治疗AM[7]。单独应用LNG-IUS治疗较大的AM时由于子宫体积较大，宫腔形态不规则、宫颈口松弛、经量过多及痛经导致的子宫收缩，易发生环的脱落[8]。一旦环发生脱落，痛经、月经过多与继发贫血将迅速重现。本文所设计的方法对AM患者先予6针GnRHa预治疗，患者均出现停经，疼痛均好转，且缩小了病灶及子宫体积，减少盆腔充血，缓解炎症，如此可能降低放环后的脱落率，从而延续对AM的治疗。Zhang p等[9]、张仕铜[10]均提示GnRHa与LNG-IUS联合治疗AM比单独放环有更好的疗效，降低了环的脱落率。此外，GnRHa针价格较贵而LNGIUS经济并可使用5年，故GnRHa联合LNG-IUS治疗较大型AM，具有相辅相成、优势互补的作用。

3.2 GnRHa联合LNG-IUS治疗AM的疗效

本文对GnRHa联合LNG-IUS治疗的疗效观察，显示可有效缓解痛经，减少月经量。在GnRHa 6个月治疗基础上，LNG-IUS造成子宫内膜局部高浓度的左炔诺孕酮既可以通过对子宫内膜腺体和间质产生直接作用，使内膜萎缩，从而可有效改善月经过多等症状[11]，也可通过对子宫内膜雌孕激素受体表达的调节，使内膜对循环中的雌激素反应下降，间接抑制内膜增殖，减少或避免内膜出血，控制痛经的症状[12]。而月经量的减少甚至出现闭经，又可以使内源性前列腺素PG-I2和血栓素A2的产生减少，进而使痛经得以缓解[13]。以上内膜的变化可以通过对在位内膜的源头干预，间接抑制异位内膜及在位内膜的生长，从而达到治疗腺肌症痛经及月经过多的目的。患者的月经量明显减少，痛经亦得到明显的改善，生活质量也显著改善，并获得较好的依从性。

有文献证实，单独LNG-IUS、单独GnRHa治疗或单独手术保守治疗，短期内可使痛经缓解，经量减少，但在随访两年后子宫体积均增大，差异有统计学意义（P＜0.05）[14]。亦有文献证实，单独应用GnRHa3针，在其后随访的第4个月时子宫体积恢复到治疗前[15]。根据目前一些研究资料的观察，我们认为GnRHa联合LNG-IUS治疗AM的疗效与病灶体积大小有关，并可能与GnRHa预治疗期限有关。Zhang P[9]、张仕铜[10]及我们的研究所测子宫体积大小均按同一体积公式得出，故可根据体积进行比较。张仕铜等测病灶体积为233～240 cm3，zhang P等为311 cm3。我们的体积与zhang P等相似为370 cm3左右，均大于张仕铜组。张仕铜等24个月的随访证实GnRHa3针预治疗后放环组（36例）较单独放环组（19例）明显降低了环脱落率（0%VS10%）与环下移率（7.6%VS26%）。该对照研究也说明，比此体积更大的患者放环前GnRHa预治疗的必要性。Zhang P组21例患者（有4例曾有环脱落）GnRHa3～4针后放置LNG-IUS，观察16个月，环的脱落率为14%。本文资料显示环脱落率为4%，低于Zhang P组，推测与我们预治疗时间较长达6针可能有关。GnRHa针较昂贵，该结论还需临床更多的患者证 实。

本文观察时间达36个月，6针GnRHa的预治疗达到停经状态，并能明显缩小子宫体积（P＜0.05），降低内膜厚度（P＜0.05），使痛经症状消失，从而改善贫血状态。此后LNG-IUS延续了疗效并克服了低雌激素血症。本文证实，在LNG-IUS 30个月随访中，均能控制痛经及月经过多症状。本文设计的GnRHa的预治疗为6个月，可能对LNG-IUS的缩小子宫体积作用也会产生一定正面影响。在LNG-IUS 1年以内，随访子宫体积均显著小于治疗前的基线值。以后直至30个月，虽然子宫体积逐渐增大，但与治疗前并无显著性差异，证实LNG-IUS也具有一定控制子宫体积的作用，可能此作用随时间延长而减轻。

3.3 GnRHa联合LNG-IUS治疗AM的月经模式与副反应

有关内容在表3，4中已详细叙述。本文显示副反应发生率不高，且均较轻，患者依从性好。阴道不规则出血、体重增加等大部分出现在治疗的1年内。1年后再次发生新事件的概率较低。一些患者月经稀发或闭经，因减少了出血量，从而改善了贫血与生活质量。这些患者也均无更年期症状的主诉。也有患者主诉治疗后由于疼痛改善、月经减少，食欲明显增加，原来面色苍白转为红润，消瘦的身躯转为丰满。

本文中环脱落1例，该患者放环后出现卵巢囊肿，且逐渐增大至直径5 cm，因考虑功能型囊肿，未予特殊处理。该患者于L12时突然月经增多，并发现环随月经冲出。是否囊肿增大可能引起雌激素状态的改变而导致月经过多尚不清楚。在以后其他类似的病例中，当出现以上大小囊肿时，我们即给予复方口服避孕药一阶段，往往能较满意的控制卵巢囊肿，并避免月经过多。但因患者数较少，二者是否有明确的关联，尚不清楚。

子宫腺肌症发病率逐渐升高，因其对妇女生活质量造成的显著影响，现已成为临床研究的热点话题。根据腺肌症的病灶分布与大小、临床表现、患者年龄、对生育要求等特点，应采取个体化治疗方案。本研究显示GnRHa预治疗联合LNG-IUS可有效治疗AM，尤其适用于要求保留子宫，不愿手术治疗的较大型AM患者。今后通过随机对照的临床研究与更多的资料积累，将更有助于完善AM的个体化治疗方案。

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Clinical Observation of Treatment in GnRH-a Combined with LNGIUS for Adenomyosis in Curative Effect, Menstrual Pattern and the Adverse Reaction

XU Lin-na, ZHANG Shao-fen*
(Obstetrics and Gynaecology Hospital, affi liated to Fudan University, Shanghai 200011, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical outcomes of gonadotropin-releasing hormone analog (GnRHa) combined with implantation of a levonorgestrel-releasing intrauterine system(LNG-IUS) in adenomyosis patients with signifi cantly enlarged uteruses.MethodsTwenty-fi ve adenomyosis patients from January 2009 to June 2011 at Fudan University Obstetrics and Gynecology hospital were recruited for the study .Before treatment (B), the fi rst 28 days after injected of GnRHa at the sixth cycles, before the LNG-IUS was placed(G6),, the fi rst LNG-IUS after a month (L1), 3 months (L3), 6 months (L6 ), 9 months (L9), 12 months (L12), 18 months (L18), 24 months (L24), 30 months (L30) to observe its effect ( uterine volume, endometrial thickness,dysmenorrhea VAS score hemoglobin changes ), menstrual pattern and side effects.Resultsthe six months of GnRHa and within 12 months of LNG-IUS uterine volume was signifi cantly reduced compared with before treatment, then followed up to 30 months, uterine volume increases, but no statistically signifi cant before treatment; In combination therapy 36 month follow-up period, compared with before treatment, endometrial thickness was significantly thinner, dysmenorrhea symptoms were relieved, hemoglobin was signifi cantly increased, and there is a signifi cant difference .Menstrual pattern characterized by irregular vaginal bleeding to improved, menstrual tends to be regular, Menstrual quantity decreases and tends to be oligomenorrhea or amenorrhea,The main side effects showed an expulsion of LNG-IUS (4%), ovarian cysts, weight gain, acne, and breast tenderness.ConclusionThis study suggests that GnRHa combined with LNG-IUS therapy can signifi cantly relieve dysmenorrhea, improve menorrhagia, have an important role in controlling inuterine volume, few side effects, especially for applications that require retention the uterus of adenomyosis patients.

Adenomyosis; Dysmenorrhea; Gonadotropin-releasing hormone analogue-A; GnRH-a; levonorgestrel intrauterinesystem; LNG-IUS Menstrual Pattern; the Adverse Reaction

R711.71

A

张绍芬，邮箱：zhangshaofen@163.com.