肾上腺肝样腺癌临床病理分析

刘　静　张　锐　周　萍　郑　磊　曹　鹏　朱正龙

作者单位:225400 江苏省扬州大学附属泰兴市人民医院

肾上腺肝样腺癌临床病理分析

刘静张锐周萍郑磊曹鹏朱正龙

作者单位:225400 江苏省扬州大学附属泰兴市人民医院

【摘要】目的分析肾上腺肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma,HAC)的临床病理特征、诊断与鉴别诊断。方法回顾性分析1例肾上腺肝样腺癌的临床病理资料。结果镜下病理形态特点似肝细胞性肝癌样或恶性嗜铬细胞瘤：肿瘤细胞排列成巢状、片状和梁索状，其间有丰富的血窦，可见大片坏死区。肿瘤细胞体积大，异型性明显，呈多边形或卵圆形，胞质丰富嗜酸、界清，核大而不规则，偏于一侧，核大小不一，可见巨核或奇异核，核膜厚，核染色质粗颗粒状，可见1-2个核仁，核分裂像易见。免疫组化分析：Hep-par1(+)、CK(+)、AFP(+)，CD34血窦内皮细胞阳性，Syn、CgA、NSE、CD56、CK19、CK7、α-inhibin、A103、PE10、Vim、NapsinA、CD10、CK20均阴性，ki67增殖指数为30%。结论肝样腺癌是一种很少见的肿瘤，发生于肾上腺很罕见，按照肝细胞肝癌的治疗原则，肿块完整切除术+术后化疗，其生物学行为及预后类似于原发性肝细胞肝癌。

【关键词】肝样腺癌；免疫组化；肾上腺

Clinical and Pathological Observation of Adrenal Hepatoid Adenocarcinoma

LIUJing,ZHANGRui,ZHOUPing,etal.TaixingPeople'sHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversity,Taixing,225400

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinicopathological features of adrenal hepatoid adenocarcinoma and its diagnosis and differential diagnosis.MethodsCombined with literature,clinicopathological features of 1 case of adrenal gland carcinoma were observed by HE and immunohistochemical method.ResultsWhole-body PET/CT examination showed the left adrenal gland mass shadow with small nodules surrounding it.The tumor was composed of hepatoid areas.The tumor cells arranged in solid nests,gland-like,sheets and cords,were polygonal and had rich eosinophilic cytoplasm,obvious atypical nuclei and mytoses.Tumor stroma was few and sinusoidal vascularity could be found.Immunohistochemical analysis,tumor cells Hep-par1,CK,AFP were positive,Syn,CgA,CD56,NSE,CK19,CK7,α-inhibin,A103,PE10,Vim,NapsinA,CD10,CK20 were negative,and CD34 were positive in sinus endothelial cells,ki67 proliferation index was 30 %.ConclusionThe case of hepatic adenocarcinoma in the adrenal glands is rare,it should receive mass resection and chemotherapy in accordance with the principles of treatment of hepatocellular carcinoma,and it is similar to hepatocellular carcinoma in biological behavior and prognosis.

【Key words】Hepatoid adenocarcinoma;Immunohistochemistry;Adrenal

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:194～197)

肝样腺癌是一种少见的上皮源性恶性肿瘤，是肝外器官或组织中发生的具有肝细胞癌样结构和细胞学特征的癌。1970年Bourreille等[1]首次报道血清AFP阳性并伴有肝转移的胃腺癌，并称之为产生AFP的胃癌。继而Ishikura等又报道了几例胃的肝样腺癌[2-3]，自此，肝样腺癌引起临床和病理医生的关注，发生于其他部位的肝样腺癌被报道。发生于肾上腺的肝样腺癌罕见，本文报道1例，分析其临床表现、影像学特点、病理形态及免疫组化染色特点，并复习相关文献。

1资料与方法

1.1　临床资料

患者，男性，53岁。因上腹部饱胀不适伴轻微咳嗽2个月入院，胸片示两肺多发结节，考虑转移性肿瘤。行全身PET/CT检查示：左侧肾上腺区肿块影，周边见小结节灶，两肺多发大小不等FDG代谢异常增高，后腹膜淋巴结FDG代谢升高。肿瘤指标：AFP 31353.0 ng/ml，CFYRA 211 5.02 ng/ml。行左肾上腺穿刺活检，病理检查示(左肾上腺活检)：低分化癌，肾上腺原发可能性小，肺部鳞癌可能性较大。采用TP方案(紫杉醇与顺铂)化疗，1个周期后复查AFP 34399.00 ng/ml，2个周期后复查 AFP 49165.00 ng/ml。复查胸腹部CT及MRI，病情较前进展，但未发现其他部位转移，继续化疗效果可能不佳，建议手术切除肿块以明确诊断及减瘤，患者家属拒绝，并请上级医院会诊，建议改GP方案(吉西他滨与顺铂)化疗，1个周期后复查AFP上升至134720.00 ng/ml。再次入院后与患者家属协商行选择性左肾上腺肿瘤供血动脉栓塞术，介入治疗后AFP降至85966.00 ng/ml，并待患者病情稳定及全身状况许可下行左肾上腺肿瘤切除术，术后复查AFP 67451.00 ng/ml。术中见左侧肾脏内上方腹主动脉外侧有一巨大肿瘤,大小约15 cm×12 cm×10 cm,包膜完整,表面血管怒张，与左肾上极致密粘连。

1.2　方法

标本经4%中性甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋，连续切片4 μm厚，分别行HE及免疫组化染色。免疫组化采用EnVision plus二步法，所用抗体Syn、CK19、CgA、CK7、CD34、Ki67、CD56均购自南京泉晖(电子)有限公司。CK、Hep-par1、AFP、α-inhibin、A103、PE10、Vim、NapsinA、NSE、CD10和CK20检测结果由上级医院提供。

2结果

2.1　巨检

肿块大体呈结节状，呈灰黄灰白色，大小为13 cm×10 cm×8 cm，切面灰白、灰黄伴出血。

2.2　镜检

病理形态特点似肝细胞性肝癌样或恶性嗜络细胞瘤：肿瘤细胞排列成巢状、片状和梁索状，其间有丰富的血窦，可见大片坏死区。肿瘤细胞体积大，异型性明显，呈卵圆形或多边形，胞质丰富、嗜酸、界清，核大而不规则，偏于一侧，核膜厚，核染色质粗颗粒状，可见1～2个核仁，核分裂像易见，部分区域可见核大深染的怪异瘤细胞。

2.3　免疫组化结果

肿瘤细胞Hep-par1(+)、CK(+)、AFP(+)、ki67(30%+)，CD34血窦内皮阳性，CK19、Syn、CgA、NSE、CD56、CK7、α-inhibin、A103、PE10、Vim、NapsinA、CD10、CK20均阴性。病理诊断：(左侧肾上腺)肝样腺癌。

3讨论

3.1　组织起源和临床特征

肝样腺癌好发于胃，中老年男性多见，其他部位如肺、膀胱、胆囊等也有报道[4-7]，但均比较少。关于其组织发生，Ishikura[2]认为：胚胎发育期，肝、胃、食管、胆囊、胰腺和肺等器管同属内胚层，均从原始前肠衍化而来，由于分化中肿瘤细胞发生癌基因失常而导致这些组织器官的某些肿瘤向肝细胞分化，并产生AFP。Motoyama等[8]认为可能是源于肝细胞化生。Sinard[9]认为可能是肿瘤组织内原始多潜能细胞向另一方面(肝细胞)分化的结果。王燕等[10]认为与弥散性神经内分泌系统(diffuse neruoendocrine system,DNS)似乎有关，位于胃组织中的、具有肝细胞特性的、具有多向分化潜能的DNS细胞，在肿瘤多阶段、多步骤的演变过程中发生恶变，并表达出胚胎细胞多向分化特点。我们的观点与Sinard相同，认为该肿瘤的发生可能是体内基因突变导致多潜能干细胞失分化向肝样细胞分化引起，这似乎可以解释内胚层及内胚层以外(如肾、膀胱、子宫内膜、卵巢等)发生的肝样腺癌，但具体原因及机制还有待进一步研究。发生于肾上腺HAC非常罕见，至目前为止，笔者所能查到国内外文献报道共4例[11-13]，加上本例共5例，肾上腺为非原始前肠衍化的器官，肾上腺髓质属于弥散性神经内分泌系统，我们推测其产生可能是原发肿瘤内存在的原始多潜能干细胞向肝细胞分化的结果，不除外是由DNS细胞分化而来。

HAC好发于中老年患者，临床症状不典型，易被患者及家属忽视而延误治疗。HAC常伴有AFP升高及易发生肝转移和淋巴结转移。可能是由于肝样腺癌肿瘤细胞易于侵犯周围血管,产生的AFP可以抑制机体免疫功能，产生的α1-AT、α1-ACT可以抑制正常淋巴细胞与植物血凝素反应，破坏某些抗肿瘤活性物质，使其更具侵袭性，易转移。此外，HAC肿瘤细胞巢间常见丰富小血管，细胞内外见PAS阳性均质透明小体，这些特征也高度提示转移可能。许多HAC患者发现时已是中晚期。本例患者就诊时仅表现为轻微咳嗽和上腹饱胀，症状不明显且不典型，但肾上腺肿块已比较大，双肺也已是多发病灶，AFP 高达31353.0ng/ml，化疗后AFP不降反升，最高时高达134720.00 ng/ml，肾上腺肿瘤介入及切除术后AFP有均所降低，但仍维持在较高水平，患者已处于晚期。这与刘茜等[10]报道的发生在肾上腺HAC术后13个月仍未发生肺转移不一样，可能与他们的病例发现相对比较早，处理比较及时有关。

肝样腺癌影像学表现不典型，B超下表现为实质性回声或伴低回声或实质性兼囊性包块，CT表现为不规则团块影，密度不均，增强CT表现为不均匀强化或中等强度强化，MRI表现为软组织肿块，呈中等不均匀强化。PET/CT表现为肿块及转移淋巴结放射性摄取增高，呈FDG高代谢[14]。本例影像学胸片提示两肺多发结节，考虑转移性肿瘤。后行PET-CT检查，显示左侧肾上腺区肿块影，周边见小结节灶，两肺多发大小不等FDG代谢异常增高，腹膜后淋巴结FDG代谢增高，提示肿瘤已转移，这与患者血清AFP异常增高相符。

3.2　诊断及鉴别诊断

肝样腺癌的诊断是以形态学特征为依据，诊断关键是看到肝细胞癌样分化区，而产生AFP是其重要特征，不是诊断必备要素。因为一些胃癌产生AFP但并不具有肝样分化区。文献报道HAC形态与肝细胞肝癌相似，肿瘤细胞具有明显肝样分化，体积大，形态不规则，多边形或卵圆形，呈梁索状或巢状排列，有丰富的血窦，细胞质红染呈细颗粒状，或透明，核大，不规则，偏于一侧，核分裂象易见，核仁明显。部分区域可见怪异核和多核瘤巨细胞。除肝样癌区域外，还可见不同程度分化的腺癌区域，两者相互移行。局部区域尚可见到细胞内外嗜伊红PAS阳性的透明小球、细胞内胆汁及其间的小胆管。电镜下癌细胞不规则形，核切迹明显，常染色质丰富，核仁大而明显，胞质中有丰富的线粒体。还可以观察到肝细胞癌的典型特征，如胞质内胆汁、肝糖原及向心性环层小体及细胞间毛细胆管等[15]。本例光镜下形态与之相似，细胞异型性明显，核分裂多见，细胞外可见嗜伊红小球但未见腺癌区域、细胞内胆汁及小胆管。部分地区呈实体片状并出现大块坏死，这也可能与本例术前接受介入治疗有关。

如果患者血清AFP增高，组织学可见肝细胞分化，同时免疫组化癌细胞AFP标记阳性，诊断肝样腺癌问题不大。但少数患者虽组织学有典型的肝细胞癌分化区域，但AFP不表达，根据肝样腺癌的定义，也应该诊断为肝样腺癌[16]，这时免疫组化可帮助我们诊断。AFP被认为是肝细胞癌最有效的标记物，Hep-Par1是近年来广泛使用的标记肝细胞来源或肝细胞分化肿瘤的特异性抗体，敏感性和特异性均比较高[17]，Hep-Par1和AFP联合应用，可以更加明确判断肝细胞来源或肝细胞分化的肿瘤。本例肿瘤细胞AFP和Hep-par1均呈呈阳性表达。另外，类血窦的毛细血管是肝细胞癌的一个特征，正常肝脏血窦内皮细胞常CD34标记阴性，而在肝细胞癌中CD34会沿血窦内皮细胞呈弥漫阳性表达[18]。本例CD34标记显示肿瘤细胞巢间血窦内皮细胞弥漫阳性，与肝细胞癌表达形式一致。本例患者术前术后本院及上级医院影像学检查均未发现肝脏占位性病变，原发性肝细胞性肝癌转移的可能性排除，结合病理组织学及免疫组化标记，考虑为左侧肾上腺肝样腺癌。

本例肿瘤位于肾上腺，初次诊断考虑为恶性嗜铬细胞瘤，后经免疫组化、专家会诊并结合临床特征考虑为肝样腺癌。结合本例，我们认为需要与之鉴别的有：①肾上腺嗜铬细胞瘤：本例肿瘤呈梁索状或巢状排列，有丰富的血窦，发生在肾上腺，极易误诊为嗜铬细胞瘤，免疫组化NSE、CgA、CD56和Syn均为阴性，AFP持续高水平表达，因此，可以排除。②转移性肝细胞癌：本例患者虽然乙肝病毒检查阳性，但无肝硬化，术前术后B超、CT、PET-CT等影像学检查均未发现肝肿块，因此不考虑肝细胞癌肾上腺转移。③肾上腺转移性肝样腺癌：肝样腺癌最常见于胃、胰腺、肠及肺等脏器，易发生肾上腺转移。本例就诊时发现双肺多个病灶，身体其他脏器除肾上腺外均未见病灶，免疫组化PE10、NapsinA、Vim、CD10、CK20、CK7、CK19均未表达，肾上腺病灶较大且单一，术后标本示肿瘤包膜相对比较完整。因此，考虑肾上腺原发可能性大，肺部可能为转移。④肾上腺皮质腺癌：肾上腺皮质腺癌多表达α-inhibin、A103，而本例两者均未表达，因此排除。

3.3　治疗与预后

肝样腺癌的治疗以手术为主，结合化疗及放射治疗。肿瘤切除后，AFP大多降至正常范围，若肿瘤复发和转移，则再次升高，因此，可以通过复查AFP来监测肿瘤是否复发和转移。目前该肿瘤尚无标准的化疗方案。Lucas等[19]对一例发生在后腹膜的肝样腺癌用FOLFOX方案进行手术后辅助化疗，患者生存期超过3年。本例患者采用TP,GP方案化疗，结果显示疗效不佳，肿瘤指标不降反而持续上升。经介入治疗和肿块切除后，AFP下降明显，但可能由于肺上病灶仍持续分泌AFP，AFP仍高于正常水平。肝样腺癌预后同肝细胞癌预后相近，常早期发生转移，发现时多已是中、晚期，预后较普通腺癌差。本例患者与文献报道相符，发现时双肺多发病灶，处于晚期。该患者手术治疗后又予以奥沙利铂联合希罗达治疗，效果欠佳，发现该病七个多月时发生颅脑、骨多处转移，患者身体状况不佳，家属放弃治疗。

参考文献

[1]Bourreille J,Metayer P,Sauger F,et al.Existence of alpha feto protein during gastric-origin secondary cancer of the liver〔J〕.Presse Med,1970,78(28):1277-1278.

[2]Ishikura H,Fukasawa Y,Ogasawara K,et al.An AFP-producing gastric carcinoma with features of hepatic differentiation.A case report〔J〕 Cancer,1985,56(4):840-848.

[3]Ishikura H,Kirimoto K,Shamoto M,et al.Hepatoid adenocarcinomas of the stomach.An analysis of seven cases〔J〕.Cancer,1986,58(1):119-126.

[4]Sekino Y,Mochizuki H,Kuniyasu H.A 49-year-old woman presenting with hepatoid adenocarcinoma of the urinary bladder:a case report〔J〕.J Med Case Rep,2013,7(1):12.

[5]Ellouze S,Slim C,Ahmad G,et al.Hepatoid adenocarcinoma of the gallbladder〔J〕.World J Surg Oncol,2011,9:103.

[6]Lee JH,Lee KG,Paik SS,et al.Hepatoid adenocarcinoma of the gallbladder with production of alpha-fetoprotein〔J〕.J Korean Surg Soc,2011,80(6):440-444.

[7]Haninger DM,Kloecker GH,Bousamra Ii M,et al.Hepatoid adenocarcinoma of the lung:report of five cases and review of the literature〔J〕.Mod Pathol,2014,27(4):535-542.

[8]Motoyama T,Aizawa K,Watanabe H,et al.alpha-Fetoprotein producing gastric carcinomas:a comparative study of three different subtype〔J〕.Acta Pathol Jpn,1993,43(11):654-661.

[9]Sinard J,Madely L,Mshmed J.Hepatoid adenocarcinom in the urinary bladder〔J〕.Cancer,1994,73(7):1919-1925.

[10]王燕，谢华红，刘杰.胃肝样腺癌的免疫病理特点分析-附1例病理报告〔J〕.现代肿瘤医学，2007,15(12)：1810-1811.

[11]刘茜，陆江阳，王晓虹，等.肾上腺原发性肝样腺癌临床病理观察〔J〕.诊断病理学杂志,2009,16(1):15-20.

[12]Yoshioka M,Ihara H,Shima H,et al,Adrenal hepatoid adenocarcinoma producing alpha-fetoprotein:a case report〔J〕.Hinyokika Kiyo,1994,40(5):411-414.

[13]朱晓应,叶林阳,杨勇，等.肾上腺原发肝样腺癌二例〔J〕.中华外科杂志，2014,52(5)：397-398.

[14]滕学鹏，孙晓蓉，穆殿斌，等.胃肝样腺癌18F-FDG PET/CT检查一例〔J〕.中华核医学与分子影像杂志，2012,32(4)：304-305.

[15]乐美兆，苏长青，李祥周，等.胃肝样腺癌的超微结构诊断研究〔J〕.诊断病理学杂志，1995,2(4)：209-210.

[16]Matsunou H,Konishi F,Jalal RE,et al.Alpha—fetoprotien producing gastric carcinoma with enterobastic differentiation〔J〕.Cancer,1994,73(3):534-540.

[17]陈远钦，邱建龙，张永辉，等.GPC3、Hep-par1在肝细胞癌中的表达及其价值〔J〕.实用癌症杂志,2012,27(4)：353-355.

[18]Ohmori S,Shiraki K,Sugiomoto K,et al.High expression of CD34-positive sinusoidal endothelial cells is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with HCV-associated chronic liver diseases〔J〕.Hum pathol,2001,32(12):1363-1370.

[19]Lucas ZD,Shah M,Trivedi A,et al.Hepatoid adenocarcinoma of the peritoneal cavity:Prolonged survival after debulking surgery and 5-fluorouracil,leucovorin and oxaliplatin (FOLFOX) therapy〔J〕.J Gastrointest Oncol,2012,3(2):139-142.

(编辑：吴小红)

《实用癌症杂志》2015年征稿征订启事

《实用癌症杂志》是中国科技核心期刊及肿瘤学引文分析来源刊，2001年入选“中国期刊方阵”。国内统一刊号 CN 36-1101/R，国际标准刊号 ISSN 1001-5930。自2014年起，本刊由双月刊改为月刊，每期页码也由112页增至128页。改扩版后的《实用癌症杂志》稿件容量大幅增加，印刷装帧更加精美，为此热忱欢迎广大作者踊跃投稿，我们将本着“繁荣肿瘤学术，助您成功成才”的职业精神，真诚地为广大的作者和读者服务。同时欢迎各医疗卫生单位、科研院(所)、医学院校图书馆及个人订阅本刊，本刊的邮发代号为44-37，可通过邮局订阅，也可直接按订价汇款至本刊编辑部订阅。联系地址:江西省南昌市北京东路519号，电话:0791-88329442，邮编 330029。另外，我部尚有2014年及以前的部分卷期杂志，需要者可与我部联系购买。

(收稿日期2014-07-08修回日期 2014-09-01)

中图分类号：R736.6

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2015)02-0194-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.012

通讯作者：朱正龙