膜联蛋白A1与炎症、肿瘤、纤维化关联的研究综述



膜联蛋白A1与炎症、肿瘤、纤维化关联的研究综述

张思慧1,2, 黄俊星1, 韩高华1

(1. 江苏省泰州市人民医院, 江苏 泰州, 225300; 2. 南通大学医学院, 江苏 南通, 226001)

关键词:膜联蛋白A1; 炎症; 肿瘤; 纤维化

膜联蛋白A1(ANXA1)属于Annexis家族中第一个被发现的蛋白，其开始被认为是糖皮质激素调节的磷脂酶A2抑制蛋白，随后被认为是应激蛋白在增殖、分化、凋亡中起作用[1]。近年来，ANXA1的一些研究涉及到了许多疾病，研究较多的是炎症和肿瘤。同时ANXA1与相应疾病的研究也扩展到抗纤维化、丙肝病毒的调节[2]、肌营养不良膜修复作用[3]等。现综述目前ANXA1在炎症、肿瘤、纤维化这3个方面的一些研究进展，以期对相应的疾病治疗与诊断有所帮助。

1ANXA1的介绍

膜联蛋白超家族的蛋白普遍在结构上具有高度同源性，拥有相同的核心结构，这个核心结构由4个同源结构域构成，能与钙离子结合使膜联蛋白经历构象变化[4]。然而，家族每个成员都有其独特的N末端，N末端结构关系着每个成员不同的功能与生理作用[5]。全长的ANXA1蛋白水解后将N末端断开，N段的26个氨基酸形成的一个肽链片段Ac2-26[6]。ANXA1和Ac2-26都能激活并结合特定G蛋白偶联受体(GPCR)，此受体称为N-甲酰肽受体2(FPR2/ALX)[7]，同时肽Ac2-26还能够与FPR1结合，而全长的ANXA1只能特异地与FPR2/ALX结合[8]。ANXA1的N末端的肽发挥着全长ANXA1的许多作用，但增加了抵抗裂解灭活蛋白酶3或中性粒细胞弹性蛋白酶[9]。ANXA1的N末端的结构域也因为其本身的特性成为整个分子的“热点”。

对膜联蛋白A1最初的认识是在1979年作为糖皮质激素调节蛋白，ANXA1在糖皮质激素动员花生四烯酸及其产物的过程中起抑制作用[5]。在人类静止的中性粒细胞,AnxA1大量存在于细胞质,只有一小部分出现在中性粒细胞表面。中性粒细胞激活后,AnxA1迅速动员到细胞表面，与相应的受体结合[10]，从而发挥着生理功能。ANXA1参与多种生理过程，如细胞增殖、细胞分化、细胞信号转导、细胞凋亡、细胞免疫等。

2AXNA1与炎症

ANXA1是糖皮质激素调节蛋白,具有强抗炎和前消散作用[8]。AXA1限制了炎症的初始步骤，特别是白细胞补充和炎症介质产生。在炎症消退期，它也可通过诱导中性粒细胞凋亡[11]和增加巨噬细胞的胞葬作用[12]。除此之外,ANXA1还可以减少中性粒细胞对内皮黏附与跨内皮迁移[12]，促进巨噬细胞分泌的抗炎细胞因子白细胞介素-10[13]，抑制磷脂酶A2的激活，下调炎性花生酸的合成[14]。Girol等[15]研究发现，在小鼠的眼部组织和体外ARPE-19 细胞中，全长的ANXA1和AC2-26可以减轻由内毒素引起的眼部炎症。在小鼠的胸膜炎中，ANXA1和AC2-26通过诱导中性粒细胞凋亡来控制炎症[11]。ANXA1在热引起的炎性应激反应起到保护作用,保护细胞在应激过程中免受潜在炎症损伤[16]。Fulvio[17]提出了另一种观点，认为ANXA1是有促进炎症作用的，他认为ANXA1促进炎症体现在加速T细胞增殖，促进其向Th1分化[18]，同时ANXA1对树突状细胞激活与分化[19]，成纤维细胞的扩充与分化都起着刺激作用[17]。

近年来对ANXA1的抗炎的研究侧重于ANXA1衍生肽的发展。如在各种动物模型中AnxA12-50能更好地选择与FPR2/ALXR结合，从而有较好的抗炎和前消散效果[9]。当AC2-26和胶原Ⅳ及特异的纳米颗粒结合起来，Ac2-26的抗炎能力进一步增强,此结合物在酵母多糖导致的腹膜炎的小鼠模型中得到进一步验证[20]。此外,Perretti等[9]通过室内实验已经生成了代谢耦合稳定的CR-AnxA12-5肽,这种肽通过人的蛋白

酶3来耐受中性粒细胞对其的降解，限制中性粒细胞和内皮细胞的交互作用，增强中性粒细胞凋亡和巨噬细胞吞噬作用。在一系列炎症条件下，ANXA1系统代表了一个创新的治疗方法[17，21-22]。

3ANXA1与肿瘤

ANXA1失调已在多个肿瘤研究[23]中报道,表明这种蛋白质可能在肿瘤发展和进展中扮演了一个重要角色。ANXA1表达的缺失已被观察到在乳腺癌、胃癌、食管癌、前列腺癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、喉癌、口腔癌，并与肿瘤的发生和恶性倾向相关[24]。而在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌和垂体瘤可以发现ANXA1表达上调[24]。可以看到在乳腺癌和膀胱癌中，ANXA1表达是相互矛盾的，目前还无法解释[24]。无论是表达的上调或缺失，预示着ANXA1在将来可作为诊断某些癌症的标志因子。最近的一项研究[25]表明，在甲状腺肿瘤中，ANXA1联合S100A6和S100A11可以用于区别滤泡状癌和乳头状癌。在另一方面，许多研究[26]已证实ANXA1和肿瘤的发生、侵袭性和转移间的有关联。ANXA1可能通过NF-κB调控乳腺癌并增加转移潜能。也有报道指出ANXA1在乳腺癌中通过增强TGF-β/Smad信号通路从而促进转移形成[27]。最近的一项研究[28]中，在体外培养MDA-MB-231细胞，此细胞株为三阴性乳腺癌细胞且高表达ANXA1，后用siRNA敲除ANXA1后发现细胞的侵袭性下降，这提示在三阴的乳腺癌细胞中上调ANXA1促进细胞侵袭。而在喉鳞状细胞癌体内体外实验中，ANXA1通过旁分泌机制与FPR/ALX介导的肿瘤生长和转移[29]。此类研究结果表明，ANXA1可能成为治疗恶性疾病的潜在治疗靶点。然而在多形性胶质母细胞瘤患者中ANXA1基因表达水平与总生存率呈负相关[30]，这提示ANXA1可以作为此类肿瘤患者的预后指标。同样，也有相关研究指出就目前而言，ANXA1在肿瘤方面的研究取得了一定的成效，但还存在一些矛盾之处，需要更多合理的实验来深入研究其中的相关机制。

4ANXA1与纤维化

Yuan等[31]通过观察建立大鼠的单侧输尿管梗阻模型，从而得出肾小管上皮中ANXA1异常高表达，考虑ANXA1是肾纤维化的潜在标志物。ANXA1不仅可能是纤维化潜在的标志物，还参与成纤维细胞的调节。PG Trentin等用IL-13和TGF-β刺激原代培养的成纤维细胞后再加入AC2-26，观察到成纤维细胞分泌的胶原和CCL2/MCP-1降低了，且表现为剂量依赖性，而成纤维细胞的增殖却没有变化。进一步研究出来自Fpr1 受体敲除小鼠的成纤维细胞被刺激后再接受肽Ac2-26，胶原蛋白和CCL2/MCP-1生产没有减少。相比之下, 来自Fpr2受体敲除小鼠的成纤维细胞接受肽Ac2-26后，CCL2/MCP-1的产生得到抑制，胶原蛋白的产生没有抑制。这些结果表明Fpr1和Fpr2受体通过肽Ac2-26间接活化肺成纤维细胞。然而,似乎仅有Fpr1受体抑制CCL2/MCP-1的生产。这清楚地表明,肽Ac2-26有不同的机制下调肺成纤维细胞活化[32]。同样， Damazo等[33]的研究也得出了类似的结论，ANXA1的下调可能是肺纤维化发展的重要决定因素。还有研究[34]表明AnxA1 mRNA水平与非酒精性脂肪肝患者肝纤维化的严重程度负相关。

ANXA1从第一次发现至今已经有30多年，研究成果丰富。ANXA1在炎症方面主要还是抗炎作用；在肿瘤方面，ANXA1在诊断与预后方面因肿瘤类型各有差异，而ANXA1在肿瘤生长和转移的参与为肿瘤潜在的治疗靶点提供了相应的依据，然而还需进一步深入地研究解决目前的矛盾与未知；ANXA1在纤维化方面研究尚不多，但主流的观点还是抗纤维化作用。期待ANXA1的研究在未来有更多发现。

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收稿日期:2015-05-27

中图分类号:R 73

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)23-240-03DOI: 10.7619/jcmp.201523098