吉非替尼联合自体DC/CIK细胞回输治疗老年局部晚期非小细胞肺癌疗效观察

吕然，张晓慧，冯庆亮，徐超(聊城市肿瘤医院，山东聊城252000)

吉非替尼联合自体DC/CIK细胞回输治疗老年局部晚期非小细胞肺癌疗效观察

吕然，张晓慧，冯庆亮，徐超
(聊城市肿瘤医院，山东聊城252000)

摘要:目的探讨在吉非替尼靶向药物治疗基础上联合自体树突细胞(DC)/细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞回输治疗老年局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的安全性及近期疗效。方法将60例老年局部晚期NSCLC患者随机分为治疗组和对照组各30例。两组均口服吉非替尼250 mg/d，治疗组在此基础上给予至少5次DC/CIK细胞输注。随访12个月，比较两组以下指标:①肿瘤标记物;②外周血淋巴细胞表型;③不良反应;④总生存期(OS)和中位总生存期(mOS)。结果①肿瘤标志物:两组治疗后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA水平均较治疗前下降(P均＜0.05)，治疗组下降更明显(P均＜0.05)。②外周血淋巴细胞表型:对照组治疗后外周血较治疗前下降(P均＜0.05)，治疗组治疗前后上述指标无明显变化。③治疗组接受DC皮内注射时无异常不适，CIK输注后出现发热5例、胸闷3例，经相应处理后缓解。两组皮疹和腹泻发生率比较差异无统计学意义。④治疗组OS为9.1～13.1(11.1±3.4)个月，mOS为10.9个月，对照组分别为7.6～11.2(9.6±1.2)和9.4个月，两组OS及mOS比较，P均＜0.05。结论在吉非替尼靶向治疗基础上联合自体DC/CIK细胞回输治疗老年局部晚期NSCLC，可以延长患者生存期，且安全性较好。

关键词:非小细胞肺癌;细胞因子诱导杀伤细胞;树突状细胞;吉非替尼;老年人

老年肺癌患者肝、肾及心脏等功能减退，功能储备降低，药物代谢、排泄能力下降，对化疗的耐受性较差，化疗药物不良反应较非老年患者增多。吉非替尼是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，可选择性地与EGFR受体M9-ATP相结合，阻断EGFR信号传导系统，促进肿瘤细胞凋亡。研究显示，吉非替尼单药治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)缓解率为12%～18%，疾病控制率为42%～54%，症状缓解率为40%以上。由于其与传统的细胞毒药物作用靶点不同，故不良反应较轻，老年患者耐受性好。近年来，以树突状细胞(DC)和细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)为基础的肿瘤细胞免疫治疗越来越受到医疗界重视。2009年6月1日～2011年6月1日，我们在吉非替尼靶向治疗基础上联合自体DC/CIK细胞回输治疗老年局部晚期NSCLC患者30例，观察其疗效与安全性。

1　资料与方法

1.1临床资料60例NSCLC患者中，男34例、女26例，年龄62～80岁。均经CT引导下穿刺活检或电子支气管镜下活检确诊，其中鳞癌26例，腺癌23例，其他11例。纳入标准:①至少有1个符合RECIST标准的可测量病灶;②KPS评分≥60分;③预计生存期＞6个月;④血常规及肝肾功能均正常，无严重心、脑、肾疾病，均能耐受化疗;⑤均经EGFR/ALK、ROS1等基因检测，适宜用酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼治疗。Ⅲa期36例、Ⅲb期24例。N07例，N112例，N223例，N318例。患者治疗前均签署相关知情同意书。排除心肝肾功能不全，并发其他恶性肿瘤，有精神或心理疾病不能配合治疗及疗效评估者。将患者随机分为治疗组和对照组各30例，两组临床资料具有可比性。

1.2治疗方法两组均给予吉非替尼治疗，250 mg/d，1次/d，直至病情进展。治疗组在此基础上于口服吉非替尼前2 d采集外周血，分离DC和CIK，体外培养后回输患者，28 d为1个周期。DC细胞注射液中DC细胞数＞5×106/mL，于采血后第7、14、21、28 d(采集血样为第1天)，在淋巴结富集区10 cm范围内的腋窝或腹股沟皮内注射，细胞数量为每次0.06×106/kg。CIK细胞注射液中CIK细胞数＞6×108/mL，于采血后第12、14、16、18、20天通过肘静脉回输，30滴/min。

1.3观察指标从治疗组完成5个周期治疗后开始随访。观察指标包括:①治疗前后血清肿瘤标记物癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCCA)水平;②外周血淋巴细胞表型;③不良反应;④总生存期(OS，从确诊肺癌至死亡或随访结束时)和中位总生存期(mOS)。

1.4统计学方法采用SPSS16.0统计软件。组间比较采用单因素方差分析。OS用Life-table法计算，组间比较采用Log-rank检验。用Curve Estimation法进行曲线相关性检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA水平两组治疗后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA水平均较治疗前下降(P均＜0.05)，治疗组下降更明显(P均＜0.05)。见表1。

表1　两组治疗前后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA比较(μg/L，±s)

注:与同组治疗前相比，*P＜0.05;与对照组同期相比，#P＜0.05。

组别　n CEA　Cyfra21-1　SCCA治疗组30治疗前　89.02+2.36　43.12+1.06　50.85+1.94治疗后　31.84+1.25* #29.14+1.54* #24.48+1.63* #对照组　30治疗前　92.5+3.05　44.52+0.96　49.21+1.24治疗后　82.39+2.03*36.48+1.56*32.56+1.04*

2.2两组治疗前后外周血和对照组治疗后外周血和均较治疗前下降(P均＜0.05)，治疗组后上述指标无明显变化;治疗组治疗后上述指标均高于对照组(P均＜0.05)。见表2。

表2　两组治疗前后外周血和比较(±s)

注:与同组治疗前相比，*P＜0.05;与对照组同期相比，#P＜0.05。

组别　n　CD+3(%)　CD+4(%)　CD+8(%)　CD+4/CD+8治疗组30治疗前　54.71±4.63 32.29±7.19 26.68±4.49　1.73±0.65治疗后　56.86±5.64#29.26±8.12#24.68±4.76#2.19±0.82#对照组　30治疗前　57.84±5.83 35.72±7.47 25.21±6.89　2.78±0.67治疗后　37.57±4.08*27.15±3.52*21.87±5.56　1.58±0.46*

2.3不良反应治疗组出现皮疹16例(53%)、腹泻5例(18%，其中Ⅲ度腹泻1例)，对照组皮疹19 例(63%)、腹泻7例(23%，其中Ⅲ度腹泻2例)。两组皮疹和腹泻发生率比较差异无统计学意义。治疗组接受DC注射时无明显不适; 5例在CIK输注后出现发热，对症处理后体温恢复正常; 3例在CIK输注10 min时出现胸闷，给予地塞米松5 mg静推，10 min后缓解。

2.4生存期两组全部完成治疗及随访，截至末次随访2013年6月1日，两组未出现因DC/CIK细胞回输及服用吉非替尼治疗死亡病例和严重并发症，治疗组OS为9.1～13.1(11.1±3.4)个月，mOS为10.9个月，对照组分别为7.6～11.2(9.6±1.2)和9.4个月。

3　讨论

2011年美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南指出，局部晚期NSCLC可切除者可用手术联合辅助化疗或新辅助化疗联合手术切除治疗，不可切除者可用化疗联合放疗治疗，治疗效果均不佳且不良反应多［1，2］。吉非替尼是一种小分子选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过与ATP竞争EGFR的特定结合位点［3～5］，抑制EGFR自身磷酸化而阻断EGFR信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。吉非替尼静脉给药清除快，故临床上使用口服制剂，给药方便且吸收较为缓慢，每隔24 h给药1次即可。它主要在肝脏代谢，肾脏排泄不到4%，因此肾功能不良者也可使用，且不良反应轻微，老年患者易耐受。吉非替尼的不良反应除皮疹、腹泻、瘙痒外，还有一些患者即便初始对吉非替尼疗效显著，却极易产生耐药而导致疾病进展［6，7］。而且吉非替尼不能延长患者的生存期。

生物治疗是继手术、化疗、放疗之后，治疗恶性肿瘤的第四种模式。DC是目前功能最强的抗原呈递细胞，在机体免疫应答中具有重要的调控作用。DC还可以作为免疫应答的启动因素，在肿瘤免疫的产生和调节中发挥关键作用［8］。CIK细胞是一种高效、新型活性细胞，是恶性肿瘤过继免疫治疗的重要手段之一。生物免疫治疗直接或间接调控着宿主和肿瘤之间的相互作用，可延长肿瘤患者生存期和提高其生活质量［9］。DC/CIK联合培养与CIK相比抑瘤率显著增高［10］。此外Ando等［11］研究发现CIK细胞用于逆转吉非替尼耐药治疗的可行性。

本研究分别采用吉非替尼、吉非替尼联合DC/CIK细胞回输治疗老年局部晚期NSCLC患者，结果显示治疗后两组血清肿瘤标记物均降低，且治疗组降低更明显，说明治疗组肿瘤活性低于对照组。治疗组各T细胞亚群较治疗前均无明显变化，而对照组外周血较治疗前明显降低，提示在吉非替尼基础上联用DC/CIK治疗可有效改善患者的免疫功能状态。在随访中两组未出现因治疗死亡病例和严重不良反应，治疗组的mOS较对照组延长了约1.5个月。说明在口服吉非替尼的基础上联合自体DC/CIK细胞回输治疗老年性局部晚期NSCLC在延长患者的生存期方面更有优势。

综上所述，对于老年局部晚期NSCLC患者，在降低瘤负荷基础上输注自体DC/CIK细胞治疗，不仅可保护机体细胞免疫功能的作用，还可延长患者生存期，且安全性及耐受性良好。

参考文献:

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(收稿日期:2014-12-25)

文章编号:1002-266X(2015) 18-0072-03

文献标志码:B

中图分类号:R734.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.027