孤独症谱系障碍病理学机制研究进展*

刘瑞芝 宋丽华 孙志刚 李素水

中国.河北省石家庄市精神卫生中心 050081 △通讯作者 E-mail:sbylss@163.com

孤独症谱系障碍(ASD)是一种严重的神经精神障碍，起病于童年早期，病因不明，据报道是由于遗传因素和不明环境因素共同作用的结果。主要表现为社会交往、交流持续性的缺陷和刻板、重复的行为、兴趣和动机。过去的20年中，报道ASD 的患病率以每年15%的速度升高，目前估计儿童人群中患病率为0.5%～1%，美国疾病控制中心估计为1/80［1］。患病率急剧增加的原因还不清楚，可能与环境因素的变化有关如环境的污染、围产期的危险因素增加等。在ASD 中约有30%的患儿在3 岁前后经历一种特殊的事件后发病，如接种疫苗、感染、创伤、接触有毒物质、精神刺激等，提示这些外在环境因素可能扳机了ASD 的发病，其病理过程为脑局部出现炎症［2］。

1 脑局部炎症理论

ASD 是一种广泛性的神经发育障碍，许多研究认为，机体的免疫失功能或炎症反应在ASD 的发病中起着重要的作用［3］，证据有①在ASD 患者脑和脑脊液中发现了炎症的标记物如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素－6(IL－6)和单核细胞趋化蛋白1(MCP－1)，后者也具有趋化肥大细胞的作用，肥大细胞内含有丰富的IL－6 和TNF，也是唯一储存TNF 前体的免疫细胞，受到刺激时快速释放;脑发生炎症时促炎性细胞因子mRNA(IL－1a，IL－1β，IL－6 和TNF－a)是增加的，与海马和脑损伤有关，因此推测ASD 患者存在脑局部炎症［2］;②在ASD 患者的外周血中，发现了对抗胎儿脑蛋白所产生的循环性自体抗体，提示血脑屏障(BBB)遭到了破坏，使BBB 出现功能紊乱或漏，导致循环自体抗体通过BBB，可能的原因是肥大细胞和细胞因子(IL－6 和TNF)破坏了BBB［4-5］;细胞因子IL－33被认为是一种报警素(Alarmin)，它通过肥大细胞报警给先天免疫系统产生应答反应，据报道IL－33 能加强炎性神经肽刺激肥大细胞分泌炎性介质导致血管渗透性增加，与脑部炎症有关［2］;③研究发现，机体在应激下分泌神经降压素(NT)和糖皮质释放激素(CRH)，加强对肥大细胞的刺激，导致血管渗透性增加，破坏BBB［6］。NT 具有刺激肥大细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)，有舒张血管作用［7］;NT增加CRH 受体1(CRHR－1)的表达，CRH 活化此受体增加肥大细胞的过敏性刺激［8］;NT 是一种血管活性肽，起源于脑，也在肠道发现，使啮齿类动物小肠的渗透性增加与肠道炎症有关;急性应激后皮肤组织的NT 也增加，刺激皮肤肥大细胞，增加血管的渗透性;NT 刺激腹膜肥大细胞分泌组织胺，通过活化特异性NT 受体提高血浆组织胺水平;NT 在机体内活性短暂，被肥大细胞蛋白酶快速降解［2］;④肥大细胞是源于造血组织的免疫细胞，主要负责对过敏原的清除，也与免疫力和炎症有关，肥大细胞产生促炎症和抗炎介质，具有免疫调节作用［9］，临床上观察到许多ASD 患者存在食物敏感或机体过敏样反应推测可能是非过敏物扳机肥大细胞所致［10-11］;中脑部位具有最丰富的肥大细胞，有调节行为的作用，脑Broca 区NT 受体的密度最高，有调节语言的功能，已知在很多ASD 患者中丢失;肥大细胞负责诱导嗜中性粒细胞侵润加速炎症，小胶质细胞是脑的先天免疫细胞，肥大细胞和小胶质细胞的相互作用是神经炎性疾病的重要病理机制，已知在许多神经精神障碍中受累［12］;近年来也发现ASD 患者脑内小胶质细胞异常生长和活化［13］，小胶质细胞表达NT 受体3，活化导致其增殖;⑤NT 与ASD 有关的其它作用:如NT 刺激胶质细胞增殖，诱导小肠的分泌和移动，可能与ASD 患者有较多的胃肠症状有关;通过活化谷氨酸受体促发癫痫发作，这也可能是ASD 患者易伴发癫痫的部分原因［2］。

氧化应激的增加和线粒体的缺乏可能是ASD某个亚型的病理学机制［14］，在年幼的孤独症儿童中发现血清线粒体DNA(mtDNA)显著增加［15］，血清NT 水平也显著增加［16］，NT 靶机肥大细胞引起线粒体易位到细胞表面，细胞损坏分泌mtDNA，作用于先天性病原体刺激肥大细胞和其他免疫细胞产生应答反应，导致自体炎症［17］。研究发现mtDNA 能引起神经元退化和改变行为［18］。综上，推测是由于各种因素导致了围产期胎儿的免疫系统受损活化ASD 的易感基因，刺激肥大细胞，脑局部产生炎症，引起ASD 发病;也可能是各种因素使机体的氧化应激增加，分泌细胞外线粒体DNA，产生自身炎性变化，引起神经毒性和行为改变，详见图解。

注:IL－6 为白细胞介素－6;TNF 为肿瘤坏死因子;MCP－1 为单核细胞趋化蛋白－1。

2 外源性因素活化ASD 的易感基因

迄今为止约发现了100 个与ASD 有关的基因突变，但仅能解释百分之几的病例，发展为ASD 的高风险突变基因导致同源性磷酸酶－ 张力蛋白(Phosphatase and tensin homolog，PTEN)和多发性硬化蛋白1、2 减少，它们是雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的上游抑制剂，引起小胶质细胞和肥大细胞增殖，使ASD 的易感基因活化逐渐增加，产生ASD 患者［19-20］。外在的环境因素也有可能引起高风险突变基因活化，它可能解释了ASD 患病率增加的原因，鼠动物试验研究发现，免疫活化的母系后代血IL－6 和IL17 水平增加，与产生ASD 的相关行为有关;而无免疫活化的鼠后代却无这种效应，提示外界环境因素引起免疫活化导致ASD 的相关行为［21］。因此，当机体遭遇外在因素刺激时，由于突变基因的存在，mTOR 出现过度反应，导致PTEN 下降，可能是ASD 发病的外源性因素，需进一步研究证实。

3 新的治疗方法正在试验阶段

目前治疗ASD 最常用的方法是行为干预，但对核心症状效果不明显，抗精神病药物也经常使用如非典型药物利培酮和阿立哌唑，但仅对强迫症状、攻击和自伤行为有作用，利他林对多动行为有效，两篇最新的综述认为没有足够的证据支持抗精神病药物和五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)对ASD 患者是有益的［22-23］，尤其SSRIs 中的西酞普兰对儿童是有害的，新的研究报道在围产期的啮齿类动物应用西酞普兰能改变皮层网络功能，导致胎儿ASD 样行为［24］。依据ASD 的脑局部炎症理论新的治疗方法正在试验阶段。

雷帕霉素及其同源物是mTOR 的抑制剂，治疗ASD 患者正在试验阶段。首次试验发现天然黄酮类如毛地黄酮具有雷帕霉素作用，抑制肥大细胞释放TNF。以前的研究表明与黄酮相关的绿茶提取物也是mTOR 抑制剂，毛地黄酮不仅抑制mTOR，而且也有抗脑炎症效应，抑制氧化应激、炎症、肥大细胞脱颗粒、肥大细胞释放细胞因子、释放硫柳汞诱导的炎性介质、刺激小胶质细胞活化和增殖、活化自体免疫T 细胞;也具有保护对抗甲基汞诱导的线粒体损害，有神经保护作用，与脑源性神经营养因子很相似［2］;有可能逆转鼠的ASD 样行为，最新的研究表明对ASD 儿童是有益的［25］，这对ASD 的治疗以及理论基础将产生深远的影响。

ASD 是一种神经精神发育障碍，童年早期起病，病因未明，病理学机制十分复杂，预后差，被认为是一种终身性的疾病，患病率逐年增加，原因不清楚，但约有30%的患儿在3 岁前后经历一种特殊的事件后发病，如接种疫苗、感染、创伤、接触有毒物质、精神刺激等，提示外在环境因素可能扳机了ASD 的发病，其病理过程为机体免疫失功能，主要是刺激肥大细胞释放细胞因子损坏BBB，脑局部出现炎症。依据炎症理论新的治疗方法如毛地黄酮治疗可能是有效的，目前正处于试验阶段。

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