直肠癌新辅助治疗疗效研究进展



直肠癌新辅助治疗疗效研究进展

林培煜

(广西中医药大学研究生学院广西南宁530000)

直肠癌的治疗方法在过去三十多年经历了许多变化，治疗方式越来越个体化，放疗、化疗成为有效的辅助治疗方式，成为直肠癌治疗中备受关注的焦点，但同时也存在许多有争议的问题[1~3]。辅助化疗的选择促进了分类方式的发展，帮助患者更好地选择治疗方案。从2004年开始，NCCN指南就将术前同步放化疗确定为局部进展期直肠癌的标准治疗方案，但术前的新辅助治疗能否同时提高生存期、生活质量仍需要验证[4、5]。

外科治疗上，全直肠系膜切除(TME)不加辅助治疗已经取得了很好的局部控制的疗效。但还存在其他重要的外科问题，包括侵袭性直肠癌进行局部切除术、保肛手术的疗效的提高需不需要新辅助治疗。

可见，新辅助治疗方式的确定，无论对疗效的提高还是对整个治疗模式的改变都可能产生重要影响。相对于未加新辅助治疗的综合治疗方案，新辅助治疗的优势已经得到众多试验的支持[6、11]。本文对直肠癌新辅助治疗研究进展作一综述。

1新辅助治疗

直肠癌的治疗在过去30多年里变得越来越复杂，但总体目标一直没有改变，那就是在保证最大根治性切除机会的情况下，保证患者的生活质量。具体而言，直肠癌的治疗有四个主要目的：(1)局部控制；(2)长期生存；(3)保留肛门、膀胱、性功能；(4)保持或提高生活质量。这几个目的在研究中被进一步具体化为各项结局指标，包括局部复发率、根治性切除、病理反应、5年生存率、无病生存率、保肛率、毒性反应、术后并发症、不良反应等。目前，提倡通过多学科综合治疗来达到这些目的。虽然目前新辅助同步放化疗已经被确定为局部进展期直肠癌标准治疗方案，但并不意味着全面实现了上述目标。

新辅助治疗指的是在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括化疗或化疗加放疗，相当于局部治疗前的全身治疗。采用新辅助治疗主要出于以下生物学基础的考虑：尽量预防抗治疗肿瘤克隆、局部与全身联合治疗、疗效的相互增进、疗效的协同作用、疗效的相互补充。这些可以通过病理验证的生物学基础的改变，为随后的治疗提供了分期、耐药、预后等相关的指导性指标。

当然新辅助治疗也有其不利因素，如增加治疗费用和治疗毒副作用；经验表明术后死亡率、并发症的发生率也相对较高；对新辅助治疗无效以及治疗后手术时间的改变可能会相对延误局部治疗的时间和增加治疗的难度[12、13]。

常用的直肠癌新辅助治疗方案是术前同步放化疗，这个方案在现有的试验中被认为优于其他新辅助治疗方案，随着治疗经验的积累，这个方案得到越来越多的认可和广泛使用[14~16]。其中，化疗的常用药物是氟尿嘧啶或卡培他滨，根据体表面积给药，在这个基础上加铂类，或靶向药物。放疗有长程放疗和短程放疗两种方案，长程放疗使用的是常规分割，即1.8~2.0 Gy/f，每天照射1次，每周照射5 d，照身总时间为6~7周，短程放疗采用的方案是5×5 Gy，每天照射1次，连续照射5 d。

2疗效研究进展

2.1总生存率目前接受新辅助放化疗的主要是局部晚期(T3-4NxM0)直肠癌患者，新辅助放化疗能否使患者得到生存获益目前仍然是个有争议的问题。没有任何证据表明它优于其他直肠癌术前治疗方案。Cochrane系统评价数据库结直肠癌组中现有的两篇系统评价[17、18]结果都没有表明新辅助放化疗在总生存率上有明显效应，其中，De Caluwé L[18]等作者2013年的系统评价中得出的结果显示，相对于术前单纯放疗，新辅助放化疗效应上差异无统计学意义(P=0.58)，McCarthy,K.[17]等作者2012年的系统评价中得出同样的结论(P=0.88)。但两个系统评价中纳入的研究都有限，未能进行漏斗图分析排除发表偏倚，需要有更多长时间随访的试验来验证证据质量。

Boulis[19]等人1984年发表的随机对照试验，对比了术前同步放化疗与放疗，结果提示5年生存率无明显差异(OR=0.98,95%CI[0.82,1.18],P=0.86)；Bujko[20]、Gerard[21]、Bosset[22]分别于2006年发表的随机对照试验，以及Braedengen[23]于2008年发表的随机对照试验都得出了相同的结论。

2.2无病生存率无病生存率是肿瘤临床研究中受到关注的另一项结局指标。De Caluwé L[18]等作者2013年的系统评价中得出的结果显示，相对于单纯术前放疗，新辅助放化疗效应上差异无统计学意义(OR=1.11,95%CI [0.92~1.34],P=0.27)。

Gerard[24]的随机对照试验得出了两者之间的差异无统计学意义的结论(55.5% v 59.4%,HR=0.96; 95% CI[0.77~1.20])。得出相同结论的临床试验还有Bosset[25]、Braedengen[23]、Ngan[26]分别于2006年、2008年、2012年报告的前瞻性临床随机对照试验。

2.3局部复发率De Caluwé L[18]等作者2013年的系统评价中得出的结果显示两组之间的差异有统计学意义(OR=0.53，CI[0.39~0.72],P<0.001)，可以认为新辅助同步放化疗降低了局部复发率。另一由McCarthy,K.[17]等作者2012年报告的系统评价中得出同样的结论 (OR=0.56,95% CI [0.42~0.75],P<0.0001)。

Ngan[26]等人2012报告的前瞻性临床随机试验得到了相同的统计学结论(OR=1.8%;95% CI[3.6%~7.3%];P=0.51)。Bujko[20]、Boulis[27]、Gerard[24]、Bosset[25]、Braedengen[23]分别于2006、1984、2006、2006、2008年报告前瞻性临床随机对照试验也报告了相同的统计学结论。

2.4病理完全缓解率评价新辅助放化疗后肿瘤细胞消退的标准主要有两种，一种为 WHO 评价标准，另一种为Mandard或者Dworak的肿瘤消退分级系统。

De Caluwé L[18]等作者2013年的系统评价中得出的结果显示差异有统计学意义 (OR=3.52,95%CI [2.12~5.84],P<0.00001)。

Latkauskas[28]等研究者进行前瞻性随机对照研究，术前放疗方案与新辅助同步放化疗方案的完全反应率分别为2.7%和13.1%，差异有统计学意义。Bujko K[20]等研究者进行前瞻性随机对照研究，其中148位患者实施术前单独放疗方案，138位患者接受新辅助放化疗方案，术前放疗方案与新辅助同步放化疗方案的完全反应率分别为1%和17%，差异有统计学意义。Gerard[24]得出了同样的统计学结论 (11.4%∶3.6%;P<0001)。得出相同结论的研究还有Boulis[27]、Bosset[22]、Braedengen[29]、Ngan[30]分别于1984、2006、2008、2012所报告的研究。

2.5降期率Latkauskas[31]等研究者进行前瞻性随机对照研究，37位患者接受术前单独放疗方案，46位患者接受术前同步放化疗方案，术前单独放疗方案与同步放化疗方案治疗组达到T降期例数分别为8例和18例，T降期率分别为21.6%和39.1%，差异有统计学意义(P=0.07)。Ngan[30]等研究者对315位患者进行前瞻性随机对照研究，也得出新辅助同步放化疗方案T降期率高于术前单独放疗方案，差异有统计学意义(45%∶28%;P=0.002)。

这种差异可能跟两者之间手术间隔时间长短有关，其生物学基础是短程放疗与手术间隔时间短，肿瘤还没有发生明显坏死、纤维化、萎缩，但目前尚无临床试验进行相关研究[32]。

2.6保肛率新辅助放化疗可以缩小瘤体，肿瘤下缘与肛缘的距离伸展，为保肛手术的实施提供空间。

De Caluwe L[18]等作者2013年的系统评价中得出的结果显示两组之间差异无统计学差异 (OR=1.09,95%CI [0.92~1.30],P=0.32)。McCarthy,K.[17]等作者2012年的系统评价中得出同样的差别无统计学意义的结论 (OR=1.01,95% CI[0.86~1.20],P=0.87)。

Bujko[33]于2006报告新辅助放疗、新辅助同步放化疗中的保肛率分别为61.2%、58.0%，两组之间的差别无统计学意义 (P=0.570)。Gerard[24]、Bosset[22]、Braedengen[29]、Latkauskas[31]分别于2006、2006、2008、2011报告了类似的统计结论。

Sauer[34]等的研究得出新辅助治疗可以提高保肛率。

2.7术后30天死亡率De Caluwe L[18]等作者2013年的系统评价中得出的结果显示组间差异无统计学意义 (OR=1.48,95% CI[0.67~1.00],P=0.05)。McCarthy,K.[17]等作者2012年的系统评价中得出同样的统计学结论(OR=1.73,95% CI[0.88~3.38],P=0.56)。Bujko[33]、Boulis[27]、Bosset[25]、Braedengen[23]分别于2006、1984、2006、2008年前瞻性临床随机对照试验中报告了类似的结果。

2.8毒性反应De Caluwé L[18]等作者2013年的系统评价中得出的结果显示两组之间的差异的显著性意义(OR=4.1,95%CI [1.68~10],P=0.002)。Bujko[20]等人2006年报告的临床随机对照试验中，认为新辅助同步放化疗毒性反应高于术前单独放疗(RR=1.05，95% CI [0.72~1.53])。

3结语

直肠癌的辅助治疗，需考虑局部控制和肿瘤的扩散和全身播散的预防。但这两者也不是截然分开，只有在意识到这两者可能同时发生时，不同治疗方法的对结局指标起的作用才能被注意到。直肠癌多学科综合治疗的目的就是在提高这两个结局指标效应的同时最大限度保证患者的机体功能。从现有临床研究结果看，新辅助同步放化疗本身的目的已经达到，包括降期率、病理完全缓解率、根治性切除等，但总生存率、无病生存率等本应与病理缓解率成正相关的指标却未得到相应改善，也就是说，从术前到术后整个治疗过程想达到的整体目标仍未实现。

今后的临床研究可能会集中在以下几个方面：(1)设计随访时间更长的临床试验，继续观察生存率、无病生存率等远期疗效指标。(2)整体方案的调整，比如病理缓解后是否行手术治疗、手术时机、手术方案的选择[35,36]。(3)进行分期更细[13]、新辅助治疗方案多样化的研究，比如增加靶向药物[37]、血管栓塞疗法[38]等，为患者提供更为个体化的治疗方案[39,40]。

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[收稿日期：2015-06-14]