基质细胞源性因子及其受体在慢性疼痛中的作用

邱 方，刘艳红，米卫东，李 泱

解放军总医院，北京 1008531麻醉手术中心；2老年心血管病研究所

基质细胞源性因子及其受体在慢性疼痛中的作用

邱 方1，刘艳红1，米卫东1，李 泱2

解放军总医院，北京 1008531麻醉手术中心；2老年心血管病研究所

趋化因子配体12(CXC-chemokine ligand 12，CXCL12)，也被称为基质细胞源性因子(stromal cell-derived factor 1，SDF-1)，是在免疫系统中被发现的趋化因子，它的主要功能包括趋化淋巴细胞和巨噬细胞、负责造血细胞从肝向骨髓的迁移以及大血管的形成。越来越多的证据表明，外周神经系统中神经组织或非神经组织上疾病相关或者损伤相关的SDF-1及其受体-趋化因子受体4(CXC-chemokine receptor 4，CXCR4)的功能性表达，在慢性疼痛的病理生理过程中发挥了重要的作用。生理状态下，SDF-1可以作为中枢神经系统中经典的神经调质，调节神经内分泌网络的活动。病理状态下(改变的免疫反应和炎症状态下)，由于胶质细胞、内皮细胞的分泌以及循环系统的运输，SDF-1浓度会增加或者在异常部位表达，从而影响神经内分泌活动，改变大脑的功能，导致病理性行为和神经毒性。综上所述，SDF-1/CXCR4是未来新药开发的潜在靶点。

趋化因子；疼痛；受体；伤害感受

最近的研究表明，与损伤或炎症相关的炎性趋化因子的增高，不仅只有趋化白细胞的作用，还具有兴奋神经元的作用。本文综述了疾病相关或者损伤相关的慢性疼痛中炎性介质的多种改变。一直以来，趋化因子的主要功能被定位在调节白细胞向炎性部位的迁移。但是最近研究发现，伤害或疾病导致的神经系统内趋化因子及其受体的重新表达，与胶质细胞的活化以及神经元的过度兴奋有关，趋化因子及其受体还参与了神经病理性痛的发展和维持[1]。神经元上趋化因子受体的表达，经常会通过G蛋白的分离引起下游信号瀑布级联反应的发生，从而引起磷酸肌醇3激酶(PI3K)通路或者磷脂酶C的活化导致了钙离子内流以及蛋白激酶C的活化[2]。基因敲除小鼠的实验证实了PI3K在细胞对于趋化因子的反应中发挥了关键的作用[3]，而一过性的钙离子升高是趋化因子作用的最显著特点[4]。

1 趋化因子配体12及其受体趋化因子受体4的特性及在神经系统的分布

趋化因子是小分子量(8 ～ 14 kU)的蛋白质，是目前已知的最大的细胞因子家族。根据半胱氨酸残基位置的不同，趋化因子可以分为4个亚家族：C、CC、CXC和CX3C。趋化因子配体12(CXC-chemokine ligand 12，CXCL12)，也被称为基质细胞源性因子(stromal cell-derived factor 1α，SDF-1α)，是G蛋白偶联7次跨膜受体-趋化因子受体4(CXC-chemokine receptor 4，CXCR4)的唯一配体。CXCL12/CXCR4信号调节许多生理过程，包括细胞迁移、血管再生、胚胎发育以及造血干细胞向骨髓归巢等过程。最近有研究表明，CXCL12/CXCR4在肿瘤细胞的侵袭和转移中也发挥重要的作用。CXCR4在许多癌症细胞中高表达，如肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、结肠癌细胞[5-6]。SDF-1有3个亚基，α、β和γ，在成年大鼠的大脑中SDF-1α及其受体CXCR4表达在星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元上[7]。也有研究表明，SDF-1α及其受体CXCR4在正常的类胆碱能神经元和多巴胺能神经元上有表达[8]。尽管CXCR4广泛表达在新皮层、海马、基底节、丘脑、脑干、小脑等部位[9]，但CXCR4表达最丰富的地区是皮层下区和大脑边缘系统[10]。由于大脑边缘系统具有记忆功能，因此CXCR4作为HIV糖蛋白120(glycopro-tein120，gp120)的受体，在HIV相关的痴呆发生中有重要作用[10]。CXCR7是SDF-1α的另一个受体，CXCR4和CXCR7的关系需要进一步的研究，以确定在SDF-1α依赖的神经活动中，二者是协同关系还是独立关系[11]。

2 SDF-1/CXCR4和慢性痛的关系

组织损伤、炎症、神经损害可能导致慢性神经性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏、自发性疼痛等。与损伤相关的炎性和非炎性细胞释放一系列前炎性调节因子从而敏化初级传入神经，导致痛觉过敏。像其他炎性因子一样，趋化因子也可以导致伤害性感受器过敏。鞘内注射CXCR4抑制剂AMD3100可以剂量依赖性地延缓机械性痛觉过敏的形成和发展，说明CXCR4参与部分坐骨神经结扎引起的外周神经病理性痛的形成和维持。CXCR4可能是慢性神经病理性痛潜在的作用靶点[12]。SDF-1/CXCR4信号调节糖尿病神经病变中的钙内流的增加和背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)神经元兴奋性的增加。因此，CXCR4可能成为治疗糖尿病相关疼痛的新的靶点[13]。脊髓损伤后，SDF-1和CXCR4的表达增加，且增加的程度和脊髓损伤的程度相关。趋化因子的增加还与严重脊髓损伤后延迟性疼痛的发展有关，并且和一些疼痛相关的肽类和受体共表达，这说明趋化因子在脊髓损伤后的慢性中枢痛中发挥重要作用[14]。在神经病理性痛模型，如慢性压缩性损伤模型中，SDF-1/ CXCR4不仅在受损神经相关的DRG中发生改变，这种改变也蔓延到邻近未受损的DRG神经元中[15]。

核酸逆转录酶抑制剂通过上调SDF-1/CXCR4信号通路来产生痛觉过敏。全身给予核酸逆转录酶抑制剂可以上调大鼠L4/L5背根神经节和腰段脊髓的TNF-α、SDF-1和CXCR4的表达水平，TNF-α通过SDF1/CXCR4信号通路参与逆转录酶抑制剂相关的神经病理性痛，阻断这些前炎性因子的信号通路有助于减轻逆转录酶抑制剂相关的神经病理性疼痛[16]。SDF-1/CXCR4信号通路也同样在HIV gp120蛋白引起的大鼠神经病理性痛中发挥作用[8]。CXCR4抑制剂AMD3100可以有效逆转大鼠神经病理痛模型中gp120、核酸逆转录酶抑制剂引起的痛觉过敏，这说明SDF-1/ CXCR4轴在大鼠HIV相关的神经病理性疼痛中发挥重要的作用，因此它可能成为潜在的治疗靶点[17]。

SDF-1/CXCR4在炎症过程中也同样发挥作用。SDF-1/ CXCR4信号可能是改善膀胱炎症继而减少大鼠膀胱疼痛的有效的药物靶点[18]。SDF-1/CXCR4信号通过敏化神经元激活星形胶质和小胶质细胞来参与大鼠骨癌痛的维持和发展，此信号通路可能会成为大鼠骨癌痛的潜在的治疗靶点[19]。

3 SDF-1/CXCR4和吗啡镇痛的关系

通过对大鼠鞘内注射SDF-1会削弱皮下吗啡注射产生的镇痛作用，用CXCR4抑制剂预处理则会增加吗啡的镇痛作用。Src家族激酶特异的抑制剂PP2可以逆转SDF-1引起的吗啡镇痛效果的下降，因此，SDF-1引起的吗啡镇痛作用的消失与Src家族激酶的活化有关系[20]。10 μmol/L的吗啡可以使大鼠导水管周围灰质神经元发生去极化并降低神经元的输入阻抗，但是在SDF-1存在的情况下，吗啡对于神经元的电生理作用被阻断了，这些电生理证据表明了阿片类镇痛药在炎性疼痛治疗中的局限性。但是，SDF-1/ CXCR4信号并不会影响丁丙诺啡的镇痛作用[21]。通过对大鼠大脑的研究发现，和SDF-1一样，gp120也可以与CXCR4结合，导水管周围灰质的gp120会削弱吗啡的镇痛作用，而CXCR4抑制剂AMD3100同样可以逆转gp120对于吗啡镇痛的抑制作用[22]。

虽然SDF-1和gp120会影响吗啡的镇痛作用，但是，长期使用吗啡反过来也会使神经元中的SDF-1 mRNA的表达增加。同时，胶质细胞和感觉神经元中的CXCR4的表达也会增加。基础实验的研究表明，大鼠腹腔注射CXCR4的抑制剂AMD3100，可以完全逆转吗啡使用相关的痛觉过敏。总的来说，吗啡引起的SDF-1/CXCR4信号增加对于吗啡使用相关痛觉过敏的形成非常重要，CXCR4受体阻断剂可能是治疗吗啡使用相关不良反应的有效靶点[23]。

4 SDF-1/CXCR4在中枢神经系统中的作用

除了在免疫系统中发挥作用，SDF-1/CXCR4似乎也参与中枢神经系统的活动。在CNS中，它们首先在小胶质细胞和星形胶质细胞中被发现，然后又在神经元中被发现。SDF-1负责控制轴突和突触的生长[24]。局部趋化因子的释放常和神经变性疾病和神经炎性病变相关，例如多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、HIV相关的痴呆。

正常情况下，SDF-1是经典的神经调节因子，可以调节大脑中几个神经内分泌网络的活动。但是，在病理情况下，趋化因子的浓度和表达部位会发生异常改变，这些改变都是由于胶质细胞、内皮细胞的分泌以及循环系统的扩散和转移作用引起的。增加的趋化因子会影响神经和神经内分泌的活动，从而调节大脑的功能，导致病理性行为和神经毒性。炎性状态下，细胞因子释放入血并进入大脑中，因为炎症状态下血脑屏障的通透性增加了。在细胞因子的刺激下，胶质细胞和内皮细胞被活化，从而释放出更多的SDF-1[25]。SDF-1与CXCR4结合，可以改变相关神经元的兴奋性，从而引起抑郁、焦虑、和疲倦等疾病症状[26]。当炎性消失的时候，这些疾病症状就会消失。但是，长期的炎症导致持续的SDF-1水平升高会引起神经毒性和神经退行性病变。

5 结语

在炎性和疾病中，趋化因子负责吸引特定的白细胞。SDF-1/CXCR4除了在免疫系统发挥作用，还会直接或间接参与成熟神经细胞以及胶质细胞的活动，并在这些细胞的信息传递中发挥作用。在神经系统疾病和损伤后，SDF-1/ CXCR4的重新表达可能在慢性疼痛中发挥了明显的作用。由于SDF-1/CXCR4对于神经细胞既有直接作用又有间接作用，因此，对于SDF-1/CXCR4在疼痛状态中的准确机制还需要进一步研究。总的来说，限制趋化因子SDF-1及其受体CXCR4的活动可以作为疼痛治疗中一个重要的新的研究方向。

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Function of SDF-1/CXCR4 signaling in chronic pain

QIU Fang1, LIU Yanhong1, MI Weidong1, LI Yang2

Anesthesia and Operation Center;2Institute of Geriatric Cardiology Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LIU Yanhong. Email: yliu919@gmail.com

The chemokine CXCL12/stromal cell-derived factor 1 (SDF-1) is one of the chemokines that have been described in immune system. Its main functions include chemotaxis for lymphocytes and macrophages, migration of hematopoietic cells from fetal liver to bone marrow and the formation of large blood vessels. Accumulating evidences indicate that disease associated or injury-induced functional expression of CXCL12/CXCR4 signaling in both neural and non-neural elements of peripheral nervous system play important roles in the pathophysiology of chronic pain. Under normal conditions, CXCL12 can also act in central nerve system (CNS) as a classical neuromediator and can modulate the activity of several neuroendocrine networks. However, during pathological state (altered immune response or inflammation), due to its local production by glial and/or endothelial cells and/or its diffusion and transportation through the vascular circulation, enhanced concentrations of CXCL12 and/or its presence at unusual sites can affect neuronal and neuroendocrine activities and modify the functioning of the brain, leading to pathological behaviors and/or neurotoxicity. In conclusion, CXCL12/CXCR4 signaling is a potential target for the development of novel therapeutics.

chemokines; pain; receptors; nociception

R 745

A

2095-5227(2015)04-0396-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.04.025

时间：2015-03-12 09:46

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150312.0946.004.html

2014-10-27

国家自然科学基金项目(30901398)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (30901398)

邱方，女，博士。研究方向：疼痛的分子机理。

Email: qiufang080808@163.com

刘艳红，女，博士，主治医师。Email: yliu919@gmail. com