神经系统对炎症反应的调节

顾晓明，张淑苗，张 圆

第四军医大学，陕西西安 7100321基础部生理学教研室；2航空航天医学系

神经系统对炎症反应的调节

顾晓明1，张淑苗1，张 圆2

第四军医大学，陕西西安 7100321基础部生理学教研室；2航空航天医学系

神经系统和免疫系统之间存在着直接的相互作用，尤其是神经对炎症反应的调控作用是与多种疾病相关具有重要临床意义的研究内容。炎症反射和胆碱能抗炎通路的发现，为这一领域的研究提供了新的机遇和挑战。

神经系统；免疫系统；胆碱能抗炎通路

神经、内分泌、免疫是体内3大调控系统，它们之间互相协调、相互制约，使机体处于自稳的状态。1977年Besedovsky提出“神经-内分泌-免疫网络”的概念，提出神经递质、激素和细胞因子介导了这3大系统的稳态和平衡。传统观念认为，神经可以通过两条途径影响免疫功能，一条是通过释放神经递质来发挥作用，比如外周神经分泌神经肽类物质(P物质、降钙素基因相关肽)，诱导巨噬细胞和肥大细胞产生炎症因子；另一条则是通过改变内分泌活动进而影响免疫功能。而新近的研究发现，神经系统和免疫系统可能存在着直接的联系，随之应运而生的是一门新兴的交叉学科，神经免疫学。本文就相关的进展进行综述，以期为生理学和免疫学的教学提供参考。

1 神经系统与免疫系统的相互作用

淋巴组织和淋巴器官具有神经支配作用是久已周知的事实，神经纤维伴随血管穿过被膜而进入淋巴组织，其性质为交感或副交感神经纤维。例如胸腺的结构和功能可受交感和副交感神经活动的影响[1]。一般认为，交感神经兴奋可减弱免疫功能，而副交感神经兴奋则作用相反。同时，自主神经功能的紊乱与炎症的发生发展也有内在的联系。研究证实，自主神经可以影响淋巴组织和器官的功能、调节免疫反应[2-3]。此外，多种免疫细胞可以表达神经递质受体，包括乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体、组胺受体和肾上腺素受体，进而调节免疫细胞的分化和活性。例如人外周血淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞及血小板上均有肾上腺素能受体；小鼠和大鼠淋巴细胞表面有多巴胺受体，其中小鼠B淋巴细胞上的受体密度为60 000个/细胞，且多种抗多巴胺药物可抑制放射性配基与多巴胺受体的结合。有些T细胞表达胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase，ChAT)，可以在细胞内合成ACh，因此被称为ChAT+T细胞。在脾中，肾上腺能神经末梢附近亦有T细胞分布，这些都说明脾中存在神经和T细胞直接发生作用的物质基础。过继回输ChAT+T细胞至裸鼠体内，可以重建迷走神经对肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α释放的抑制作用[4]。

有趣的是，反过来感觉神经元也可以表达模式识别受体[5-6]。那么是否说明中枢神经系统(central nervous system，CNS)可以通过这些受体感知外周的炎症反应呢？最近，Chiu等[7]的实验证实，独立于免疫系统之外，感觉神经确实可以直接对外来病原菌产生反应。而且越来越多的研究证实，神经系统可以表达细胞因子及其受体，如脑内神经元、星形细胞和小胶质细胞均能合成和分泌多种细胞因子[8]；中枢或外周神经系统内注射脂多糖(lipopolysacchride，LPS)可以诱导皮层、下丘脑和小脑等部位表达白细胞介素(interleukin，IL)-1等细胞因子及其受体[9]。这些共用的细胞因子等介质为神经系统和免疫系统的信息交流提供了物质基础。

2 炎症反射

当病原菌入侵机体以后，首先通过表达于固有免疫细胞表面的模式识别受体激活固有免疫系统。机体早期的防御反应通过募集白细胞、释放细胞因子等方式最终清除病原菌，重建机体稳态。早期反应中还有一个关键的步骤就是炎症反应，包括局部的红肿、进而可能发展为影响CNS的全身反应，例如发热、厌食和疲劳。而过度的炎症反应本身也会导致组织损伤或者炎性疾病，甚至死亡[10]。那么，炎症反应信号是如何传入CNS，而CNS又是如何来传出信号，调控机体使炎症能够维持在适度的范围内呢？

有一种看法认为，免疫信号主要通过体液途径进入脑，即血液中的细胞因子穿过血脑屏障作用于脑内神经元，并且有证据显示脑内确实存在细胞因子受体[11]。另一种看法则认为，免疫信号可以通过神经来介导。免疫反应的许多发生部位如肝、脾和淋巴结等都有广泛的迷走神经分布。“炎症反射”是指信号通过迷走神经传入CNS，经过处理后兴奋迷走神经传出纤维，调控炎症反应，例如炎症反射可以调节脾中巨噬细胞因子的释放[12]。切断膈下迷走神经使细胞因子诱导的急性期反应、脑内去甲肾上腺素以及糖皮质激素增高等消失，显著抑制LPS诱导的血浆促肾上腺皮质激素ACTH水平升高[13]。大鼠实验发现，腹腔注射L-1β刺激产生发热反应需要完整迷走神经的存在，如果切断膈下迷走神经则不能引起发热。通过门静脉给大鼠输入IL-1β可以增加迷走传入神经和脾神经的兴奋性，但是如果切断迷走神经肝分支的话，该反应消失[14]。因此，迷走神经参与了机体炎症反应向CNS传入的过程。

反过来，神经系统同样可以直接向免疫系统传出信号。Wan等证实，应激反应对大鼠脾体液免疫和细胞免疫的抑制效应主要由肾上腺能神经纤维介导[15]。脑还可以通过迷走神经调节胸腺淋巴细胞生成和向外周淋巴器官的迁移。Tracey[16]发现，CNI-1493(一种具有抗炎作用的四价丙咪腙)直接作用于脑比静脉输注更有效，而且该反应是依赖于完整迷走神经的存在。进一步的实验证实，电刺激迷走神经可以显著降低体内TNF-α的水平，减少实验性内毒素休克的发生，如果切断迷走神经则效果相反。说明起源于CNS的信号可以通过迷走神经传递来调节外周的炎症反应。

3 胆碱能抗炎通路

脾是外周最大的免疫器官，脾中的巨噬细胞是内毒素休克时TNF-α一个主要的来源，研究证实电刺激迷走神经可以减少脾细胞因子的释放[17]。因此，推测迷走神经在神经系统和免疫系统之间的联系中有重要作用。2000年，Borovikova等[18]提出“胆碱能抗炎通路”的概念，即迷走神经及其递质可抑制巨噬细胞的活化，在抗炎反应中有重要作用。胆碱能抗炎通路是以迷走神经、乙酰胆碱及其特异性受体为基础，高效、直接、迅速的一条抗炎通路。它可以被看作是一种内源性的神经反馈调节机制，胆碱能抗炎通路功能的下降也可能参与了炎症水平升高[19-20]。但是迷走神经并不直接支配脾，而是先到腹腔神经节换元，再由节后神经纤维发挥作用。

单核细胞和巨噬细胞均表达胆碱能受体，使用胆碱能受体激动剂可以减少炎症因子的释放[21]。Tracy等研究发现，ACh在体外可以有效抑制LPS刺激外周巨噬细胞释放TNF-α；刺激传出迷走神经可抑制大鼠内毒素血症时的全身炎症反应[22]。尤其是α7-烟碱型乙酰胆碱受体的表达(cholinergic α7-nicotinic ACh receptor，α7nAChR)，是介导迷走神经抑制TNF-α释放的重要因素，也是参与炎症反射的重要“效应器”[23]。使用骨髓移植α7nAChR缺陷的嵌合鼠发现，非骨髓来源细胞可以保留迷走神经抑制内毒素休克细胞因子产生的能力，而骨髓来源的α7nAChR缺陷的白细胞，迷走神经抑制TNF-α的能力消失[24]。

当中枢收到免疫刺激的信息，然后将信号投射到各迷走神经核团，传出迷走神经纤维被激活，从而引起外周神经末梢释放ACh，通过结合免疫细胞上的α7nAChR而激活，经过一系列的细胞内信号途径而减少免疫细胞多种促炎因子的释放，达到抑制炎症反应、减少炎症造成的损伤和抗毒、抗休克的作用。其机制可能与细胞内的NF-кB[25]、ERK[26]和JAK2/STAT3[27]信号转导途径有关，例如大鼠内毒素血症中，迷走神经通过激活α7nAChR来抑制NF-кB通路，减少TNF-α产生。

随着对胆碱能抗炎通路研究的深入，也发现了其他的靶细胞。例如在关节炎病人体内分离出的滑膜成纤维细胞，在加入ACh后可以剂量依赖性地降低由IL-1刺激而释放的IL-6；而α7nAChR特异性激动剂PNU-282987可以剂量依赖性地抑制这种反应；α7nAChR特异性拮抗剂或小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)可以消除ACh对IL-6的作用[28]。说明滑膜成纤维细胞也是该通路的靶细胞之一[29]。此外，α7nAChR还表达于CNS和自主神经节等器官，所以很可能还存在独立于免疫系统和脾巨噬细胞之外的胆碱能信号通路参与炎症反射[30-31]。

4 结语

与体液抗炎通路相比，神经反馈机制在某些方面更有优势，比如神经抗炎通路反应更快速、更局限化，也更容易控制。胆碱能抗炎通路活化后，可以同时抑制多种炎症因子的释放，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和高迁移率族蛋白1等。利用电刺激迷走神经或者使用α7nAChR特异性激动剂可以抑制局部或者全身的炎症反应[32-33]，目前已有相关研究成果应用于阿尔茨海默病[34]、类风湿关节炎[35]、内毒素血症[36-37]和心血管等疾病的1期或2期临床试验[19,38-39]。进一步阐明神经反射的机制，寻找特异性的增强内源性胆碱能抗炎通路的治疗靶点具有十分重要的临床意义。

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Regulation of infammation by nervous system

GU Xiaoming1, ZHANG Shumiao1, ZHANG Yuan21Department of Physiology;2Department of Aerospace Medicine Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi Province, China

ZHANG Yuan. Email: zhangyuan@fmmu.edu.cn

Recent researches have found that there are direct interaction between nervous system and immune system. The regulation of immune responses is associated with diseases, and it has signifcance in clinical research. The discoveries of infammatory refect and cholinergic anti-infammatory pathway provides new opportunity and challenge in this feld.

nervous system; immune system; cholinergic anti-infammatory pathway

R 392.12

A

2095-5227(2015)09-0963-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.09.029

时间：2015-05-25 09:50

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150525.0950.001.html

2015-04-09

国家自然科学基金项目(81370388)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81370388)

顾晓明，女，硕士，助理实验师。研究方向：心血管生理学。Email: gxm5683@qq.com

张圆，女，博士，讲师。Email: zhangyuan@fmmu.edu.cn